Racional:

• Nas últimas décadas, mulheres na pós-menopausa com osteoporose foram tratadas principalmente com medicamentos antirreabsortivos como primeira linha. No entanto, ensaios clínicos randomizados recentes em pacientes com osteoporose grave demonstraram que agentes anabólicos, como teriparatida e abaloparatida, são significativamente mais eficazes na redução de fraturas vertebrais e não vertebrais. Além disso, o uso sequencial de agentes anabólicos seguido por terapia antirreabsortiva maximiza os aumentos na densidade mineral óssea (DMO) e reduz de forma mais significativa o risco de novas fraturas.

• Portanto, este documento fornece aos clínicos uma posição de especialistas da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabolismo e a Associação Brasileira de Avaliação Óssea e Metabolismo Ósseo. Neste texto abordaremos como tratar pacientes com osteoporose de alto risco de fraturas.

• Foi realizada uma revisão narrativa baseada em uma pesquisa bibliográfica rigorosa usando PubMed de publicações entre 2000 e 2021. Os membros do painel chegaram a um consenso e finalizaram as recomendações. As recomendações apresentadas são "não graduadas", ou seja, não houve uma classificação formal da força das evidências ou do grau de recomendação.

Definição e Tratamento:

Mulheres Sem Tratamento Prévio

Para mulheres na pós-menopausa com osteoporose, os seguintes critérios determinam a classificação como muito alto risco e a indicação de terapia anabólica como tratamento inicial:

1. T-score de DMO ≤ -2,5 na coluna lombar (CL), colo do fêmur (CF) ou fêmur total (FT), associado a pelo menos uma fratura vertebral osteoporótica ou uma fratura de quadril por fragilidade, especialmente se a fratura ocorreu nos últimos 24 meses.

2. Múltiplas fraturas vertebrais osteoporóticas ou duas ou mais fraturas osteoporóticas não vertebrais, independentemente do local esquelético e da pontuação T de DMO, mesmo que as fraturas tenham ocorrido há mais tempo.

3. Fratura por fragilidade durante o uso prolongado de glicocorticoides (GC) (≥ 3 meses com dose equivalente a prednisona de 5 mg/dia ou mais).

4. T-score de DMO ≤ -3,0 associado a fatores de risco adicionais, como idade avançada (≥ 65 anos), fratura de fragilidade prévia, alto risco de quedas ou uso prolongado de GCs.

5. Risco de fratura 1,2 vezes acima do limite de intervenção específico para a idade, conforme avaliado pelo FRAX Brasil, com ou sem DMO.

Para confirmar a classificação de risco muito alto, é recomendado realizar imagens vertebrais. Ambos os agentes anabólicos disponíveis no Brasil, teriparatida (TPTD) e romosozumabe (RMZ), podem ser utilizados como terapia de primeira linha para essas pacientes. Para pacientes em uso prolongado de GC, TPTD é preferida, pois o uso de RMZ em GIO ainda não está estabelecido.

Mulheres Tratadas Anteriormente com Bifosfonatos

Para pacientes que já utilizaram bifosfonatos por longo prazo, a transição para uma terapia de formação óssea deve ser considerada se:

• A paciente, com adesão adequada, continua a perder massa óssea e sofre fratura por fragilidade, ou apresenta duas ou mais fraturas por fragilidade.

• Pacientes com GIO que sofrem fratura enquanto aderem adequadamente à terapia com bifosfonatos.

É importante realizar imagens vertebrais em mulheres sob tratamento crônico com bifosfonatos que apresentem sintomas ou sinais de fraturas vertebrais, como perda de altura ou dor nas costas. Para pacientes que estão migrando de bifosfonatos para agentes anabólicos, romosozumabe pode ser preferido, devido às evidências de maiores melhorias na DMO em comparação com TPTD. Note-se que uma diminuição transitória na DMO do quadril pode ocorrer ao mudar de bifosfonatos para TPTD, embora isso se baseie apenas em DMO, não em dados de fraturas.

Mulheres Tratadas Anteriormente com Denosumabe

Atualmente, não há dados suficientes sobre o risco de fraturas em pacientes que migram de denosumabe para TPTD ou RMZ. Estudos pequenos indicam aumento da renovação óssea e diminuição da massa óssea em pacientes que transitaram de denosumabe para TPTD. Esta declaração de posição recomenda contra o uso de TPTD após denosumabe. Para o uso de romosozumabe após denosumabe, pequenos estudos sugerem que romosozumabe mantém ou aumenta ligeiramente a massa óssea em tratamentos de curto prazo, mas a segurança da transição de uso prolongado de denosumabe (> 2,5 anos) para romosozumabe é desconhecida. Por isso, não há uma recomendação definitiva a favor ou contra essa prática.

Critérios de Falha e Tratamento:

A International Osteoporosis Foundation (IOF) e outras sociedades definem critérios de falha terapêutica na osteoporose, que incluem:

• Duas ou mais fraturas de fragilidade durante o tratamento.

• Perda óssea significativa (5% ou mais em duas medições seriadas de DMO na coluna lombar ou 4% no fêmur proximal).

• Falta de resposta em marcadores de renovação óssea, como um declínio de menos de 25% dos níveis basais para tratamentos antirreabsortivos ou aumento de menos de 25% para TPTD após 6 meses, em pacientes tratados por mais de 12 meses sem causas secundárias de perda óssea ou fratura.

A IOF recomenda que, diante da falha, um antirreabsortivo mais fraco pode ser substituído por um mais potente da mesma classe, ou que um medicamento oral seja trocado por um injetável, e que um antirreabsortivo forte seja substituído por um agente anabólico.

A Endocrine Society e a American Association of Clinical Endocrinology (AACE) também sugerem que:

• Duas ou mais fraturas durante a terapia indicam falha no tratamento.

• Uma única fratura em um paciente aderente deve levar à reconsideração da terapia.

• Terapia com agentes antirreabsortivos injetáveis potentes ou drogas anabólicas é recomendada nesses casos de falha.

Critérios de Boa Resposta:

A Endocrine Society estabelece que uma boa resposta ao tratamento inclui:

• Uma redução de aproximadamente 56% no C-telopeptídeo sérico (CTX) e 38% no propeptídeo N-terminal do tipo 1 do procolágeno (P1NP).

• Esses marcadores de renovação óssea podem ser utilizados para identificar uma resposta positiva ou para monitorar a adesão à terapia antirreabsortiva ou anabólica.

Evidências Quanto Às Terapias Específicas:

A) Agentes Anabólicos Versus Antirreabsortivos em Mulheres Pós-Menopáusicas com Baixa Densidade Mineral Óssea e Fraturas Anteriores

Estudos comparativos mostram que agentes anabólicos, como teriparatida e romosozumabe, oferecem uma redução mais rápida e maior no risco de fraturas vertebrais e não vertebrais em comparação com agentes antirreabsortivos, como alendronato e risedronato. Por exemplo, o estudo VERO demonstrou que teriparatida reduziu significativamente o risco de novas fraturas vertebrais em comparação com risedronato.

B) Agentes Anabólicos Versus Antirreabsortivos em Indivíduos em Uso Crônico de Glicocorticoide (GC)

A osteoporose induzida por GC (GIO) é caracterizada por uma rápida perda óssea. Estudos indicam que agentes anabólicos, como teriparatida, são mais eficazes do que antirreabsortivos na recuperação da densidade mineral óssea e na redução do risco de fraturas em pacientes em uso crônico de GC. A eficácia de teriparatida foi demonstrada em ensaios clínicos onde os pacientes com GIO tiveram maiores aumentos na DMO e menos fraturas vertebrais em comparação com aqueles tratados com alendronato.

C) Eficácia de Agentes Anabólicos em Pacientes Sem Tratamento Prévio e em Indivíduos Previamente Tratados com Drogas Antirreabsortivas

Agentes anabólicos mostram eficácia tanto em pacientes sem tratamento prévio quanto em aqueles previamente tratados com drogas antirreabsortivas. Pacientes que iniciaram tratamento com agentes anabólicos após o uso de antirreabsortivos menos potentes, como terapia hormonal, apresentaram respostas mais favoráveis. No entanto, em pacientes tratados anteriormente com bifosfonatos potentes, a resposta anabólica pode ser moderada, mas ainda significativa, na melhoria da DMO e redução do risco de fratura.

Perfil de Segurança dos Agentes Anabólicos

• Teriparatida (TPTD): O uso prolongado de TPTD foi associado ao risco de osteossarcoma em estudos com roedores, mas não em vigilância de longo prazo em humanos. Não é recomendada para pacientes com fatores de risco para osteossarcoma (como doença de Paget, elevações inexplicáveis de fosfatase alcalina, histórico de osteossarcoma ou malignidades ósseas). A TPTD deve ser usada por no máximo 24 meses e pode causar hipercalcemia, sendo contraindicada em pacientes com estados hipercalcêmicos.

Romosozumabe (RMZ): Pode levar a hipocalcemia, reações de hipersensibilidade e leves reações no local da injeção. Há maior risco de eventos cardíacos adversos maiores (MACE), como infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, especialmente em pacientes com histórico recente dessas condições, levando a recomendações de evitar o uso em tais casos