Racional

• As vasculites ANCA-associadas (VAA) são doenças sistêmicas que acometem predominantemente vasos de pequeno e médio calibre, incluindo granulomatose com poliangiíte (GPA), poliangiíte microscópica (PAM) e granulomatose eosinofílica com poliangiíte (GEPA).

• As recomendações da European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) foram publicadas em março de 2023, visando fornecer diretrizes para clínicos, profissionais de saúde, companhias farmacêuticas, pesquisadores e organizações regulatórias sobre o manejo das VAA.

•  As recomendações foram formuladas avaliando cada artigo quanto ao nível de evidência (escala de 1 a 5 do "Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2009") e a força da recomendação (A a D). Cada recomendação recebeu uma pontuação anônima para definir o nível de concordância (0-10) entre os especialistas (sendo 10 totalmente de acordo).

Recomendações

• Diagnóstico

  • Utilizar biópsias para diagnóstico novo de VAA ou suspeita de recaída, sem retardar o início do tratamento.

  • Na ausência de biópsia, o diagnóstico pode ser baseado em uma apresentação clínica típica e positividade para PR3-ANCA ou MPO-ANCA.

  • Testar PR3-ANCA e MPO-ANCA utilizando um ensaio específico de antígeno de alta qualidade (ELISA). 

  • Um ANCA negativo por imunofluorescência indireta (método convencional) não é suficiente para o diagnóstico e sua negatividade não exclui VAA. 

  • Se ANCA negativo, um segundo teste pode ser necessário em caso de alta suspeita clínica (repetir mesma metodologia ou usar outra).

  • Em casos de síndrome pulmão-rim, testar anticorpos contra membrana basal glomerular (anti-MBG) ou realizar biópsia renal com imunofluorescência direta.

• Tratamento

  • Uma vez realizado o diagnóstico, o primeiro passo é categorizar a gravidade da doença a seguir: 

  • Categorização da Doença:

• Doença grave de órgãos ou doença ameaçadora da vida: glomerulonefrite, hemorragia pulmonar, envolvimento meníngeo ou do sistema nervoso central, doença retro-orbitária, envolvimento cardíaco, envolvimento mesentérico, mononeurite múltipla.

• Doença sem acometimento orgânico grave e não ameaçadora da vida: doença nasal/paranasal (sem erosão ou colapso cartilaginoso ou disfunção olfatória ou surdez), acometimento de pele (sem úlceras), miosite, nódulos pulmonares não cavitados, episclerite.

• O tratamento das VAA é dividido em duas fases: indução da remissão e manutenção da remissão.

• GPA e PAM

  • Doença grave de órgãos ou ameaçadora da vida

• Indução de remissão com glicocorticoides e rituximabe (RTX) ou ciclofosfamida (CFF).

  • Preferir RTX em casos de doença recidivante, idade reprodutiva ou dose cumulativa elevada de CFF.

  • O RTX parece ser superior na indução de remissão em pacientes com GPA ou PAM recidivante, conforme análise post-hoc do RAVE trial (2010). 

  • Limitar a dose cumulativa de CFF pelo risco de malignidade e outros efeitos colaterais, como infertilidade. 

  • Obs: na prática do SUS, conseguir RTX pode ser demorado, então iniciamos CFF enquanto aguardamos o RTX, mesmo na doença recidivante.

  • Iniciar glicocorticoides com 50-75 mg/dia de prednisona oral, seguido de desmame até 5 mg/dia no mês 4-5.

    • Atenção! Realizar o desmame seguindo o regime PEXIVAS trial (vide final).

  • Considerar pulsoterapia com metilprednisolona em doença renal com TFG <50mL/min/1,73/m2 ou hemorragia alveolar. 

• Considerar avacopan  (não disponível no Brasil) para reduzir a exposição a glicocorticoides.

• Plasmaférese (PLEX) como parte da terapia de indução pode ser considerada na glomerulonefrite ativa com creatinina >3,4 mg/dL.

  • Uso de rotina para hemorragia alveolar não é recomendada.

• Doença não ameaçadora de órgãos ou vida

  • Indução de remissão com glicocorticoides e RTX, metotrexato (MTX) ou micofenolato mofetil (MMF) como alternativas.

    • Não existem estudos comparando diretamente RTX com MTX ou MMF na GPA/PAM sem doença ameaçadora de órgãos e/ou vida.

    • O estudo RITAZAREM indicou que o RTX se associa a elevadas taxas de remissão sustentada, notavelmente melhores do que as observadas em estudos prévios com MTX ou MMF.

    • Diferente do guideline do Colégio Americano de Reumatologia (ACR), o EULAR não menciona a azatioprina (AZA). Na prática, a AZA é uma opção em casos de intolerância ou contraindicação ao MTX.

  • Iniciar corticoides com dose inicial de 0,5 mg/kg/dia de prednisona, com desmame progressivo (regime PEXIVAS).

  • Manutenção da remissão com RTX, ou alternativas como azatioprina (AZA), MTX, ou MMF.

  • Tempo de manutenção de 24-48 meses após a indução.

• GEPA

  • Doença grave de órgãos ou ameaçadora da vida (inclui pacientes com Five Factor Score [FFS] ≥1)

    • Indução de remissão com glicocorticoides e CFF, ou combinação de GC + RTX.

    • Realizar 6-12 ciclos de CFF até remissão.

    • Iniciar corticoides com 1 mg/kg/dia por 3 semanas, redução progressiva até 10 mg/dia, com redução lenta de 1 mg a cada 3 semanas até a mínima dose efetiva. Considerar pulsoterapia segundo gravidade. 

      • Corticoides: sem regime baseado em evidências

    • É recomendado o manejo multidisciplinar com otorrinolaringologistas e pneumologistas. 

    • Manutenção da remissão com mepolizumabe  (se recaída usar glicocorticoide ± DMARD sintético)

  • Doença não ameaçadora de órgãos ou vida

    • Indução de remissão com glicocorticoides se nova atividade e glicocorticoides com mepolizumabe (MPZ) se casos refratários ou recidivantes.

    • Manutenção da remissão com AZA, MTX, MPZ ou RTX.

• Outros Cuidados

• Pacientes com VAA em uso de RTX, CFF e/ou altas doses de GC (≥30 mg de prednisona) devem receber profilaxia com trimetoprim/sulfametoxazol contra pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PJP) e outras infecções (800/160 mg em dias alternados ou 400/80 mg por dia). 

• Recomenda-se a medição das concentrações séricas de imunoglobulina antes de cada curso de RTX para detectar imunodeficiência secundária.

Desmame de Glicocorticoides Regime PEXIVAS trial

• Para pacientes com peso corporal <50 kg:

  • Semana 1: 50 mg/dia

  • Semana 2: 25 mg/dia

  • Semanas 3-4: 20 mg/dia

  • Semanas 5-6: 15 mg/dia

  • Semanas 7-8: 12,5 mg/dia

  • Semanas 9-10: 10 mg/dia

  • Semanas 11-12: 7,5 mg/dia

  • Semanas 13-14: 6 mg/dia

  • Semanas 15-18: 5 mg/dia

  • Semanas 19-52: 5 mg/dia

  • Após 52 semanas: desmame individual

• Para pacientes com peso corporal entre 50 e 75 kg:

  • Semana 1: 60 mg/dia

  • Semana 2: 30 mg/dia

  • Semanas 3-4: 25 mg/dia

  • Semanas 5-6: 20 mg/dia

  • Semanas 7-8: 15 mg/dia

  • Semanas 9-10: 12,5 mg/dia

  • Semanas 11-12: 10 mg/dia

  • Semanas 13-14: 7,5 mg/dia

  • Semanas 15-18: 5 mg/dia

  • Semanas 19-52: 5 mg/dia

  • Após 52 semanas: desmame individual

• Para pacientes com peso corporal >75 kg:

• Semana 1: 75 mg/dia

• Semana 2: 40 mg/dia

• Semanas 3-4: 25 mg/dia

• Semanas 5-6: 25 mg/dia

• Semanas 7-8: 20 mg/dia

• Semanas 9-10: 15 mg/dia

• Semanas 11-12: 12,5 mg/dia

• Semanas 13-14: 10 mg/dia

• Semanas 15-18: 7,5 mg/dia

• Semanas 19-52: 5 mg/dia

• Após 52 semanas: desmame individual