Racional:

• Frequentemente, na prática médica, utiliza-se a administração conjunta de furosemida e albumina com objetivo de potencializar o efeito do diurético de alça. No entanto, poucos estudos suportam essa prática. 

• Em 2021 foi publicada uma metanálise na revista PlosOne sobre resistência a diuréticos. O estudo busca definir se de fato essa prática de terapia de manejo específica para manejar resistência a diuréticos têm benefício clínico. Para isso, dados obtidos no EMBASE, Medline e Cochrane foram coletados (atualizada pela última vez em Outubro de 2020), com inclusão de 13 estudos e um total de 422 pacientes. 

• Optado por incluir nesse material outras evidências para guiar tratamento e trazer outras opções terapêuticas no manejo da resistência diurética.

Recomendações

• Qual o racional por trás da coadministração de albumina e furosemida?

• Essa conduta é feita com base na farmacocinética da furosemida e no potencial da albumina para expansão do volume intravascular. 

• A furosemida necessita ser secretada no túbulo para agir na alça de Henle, onde atua inibindo o transportador Na-K-2Cl. Ao inibir esse transportador, aumenta a natriurese e, consequentemente, a perda de água. 

• Para que consiga ser secretada, a sua ligação com a albumina é fundamental para que não seja filtrada nos glomérulos. Por isso, acredita-se que fornecendo albumina, essa ligação é potencializada, assim como o efeito da droga. 

• A albumina também tem potencial osmótico e, por isso, aumenta o volume intravascular. Pacientes com grande volume intersticial, mas pouco volume intravascular efetivo, possuem ativação do sistema nervoso simpático, sistema renina-angiotensina-aldosterona e do hormônio antidiurético, que promovem a retenção de água e sódio. Acredita-se que aumentando o volume intravascular haverá inativação desses mecanismos neuro-hormonais e aumento da diurese. 

• O que essa metanálise publicada em 2021 nos trouxe de evidência?

  • A coadministração de furosemida com albumina aumentou a taxa média de produção de urina para 31,45ml/hora e a taxa média de excreção urinária de sódio para 1,76mEq/hora acima daquelas com o tratamento com furosemida sozinho. No entanto, foi detectada alta heterogeneidade entre os estudos. Além disso, não se pôde comprovar o impacto clínico deste aumento.

  • Esses efeitos foram melhores em participantes com baixos níveis basais de albumina sérica (< 2,5 g/dL). A média de aumento da diurese nos pacientes com albumina ≥ 2,5g/dL seria em torno de 18,94mL/h, enquanto naqueles com albumina < 2,5g/dL seria em torno de 60,68mL/h.

  • A potencialização da diurese e natriurese pela combinação de albumina e furosemida pode ter sido mais proeminente nas primeiras 12 horas após a administração. 

  • O efeito diurético ou natriurético da coadministração pode ser melhor em pacientes com função renal basal comprometida (TFGe < 60 ml/min/1,73m2 ou creatinina > 1,2 mg/dL).

• Sugestão de Manejo

• Diante de um paciente com resistência diurética, podemos estabelecer um passo a passo para conduzi-lo, sem indicar como primeira escolha, uma conduta de alto custo e benefício ainda incerto. Por isso, sugerimos seguir as orientações abaixo:

• Prescrever restrição hídrica e salina

• Intensificar o tratamento com a furosemida com aumento de dose, frequência e utilizar formulação endovenosa

• Diuréticos de alça possuem um limiar de ação (threshold) que precisa ser atingido para haver estímulo diurético, sendo muitas vezes necessário aumento progressivo de dose. Esse valor varia entre pacientes de acordo com a superfície corpórea, TFGe, creatinina sérica e urinária, não havendo uma regra clara para ser atingido.

• Dose sugerida: Furosemida 1-1,5mg/kg/dose em intervalos de 4/4h a 8/8h, guiando-se por um débito urinário adequado, com perda de peso entre 1-1,5kg/dia

• O uso da bomba de infusão contínua de furosemida pode ser uma alternativa, garantindo uma concentração sérica estável e constante da medicação. Isso facilita atingir uma dose ideal para esse objetivo (ceiling dose). Ainda não há estudo que comprove o benefício da infusão contínua ao uso da dose intermitente.

• Dose sugerida: 50 ampolas de furosemida com 20mg (2mL), com uma solução total de 100mL de furosemida pura a 10mg/mL. Sugerimos não diluir.

  • Fazer bolus inicial de 1,5-2mg/kg

  • Iniciar 5mL/h

  • Ajustar 1ml/h até 10ml/h, conforme diurese

• Combinar diuréticos de alça com outros diuréticos:

• Tiazídicos

• Uso crônico de diurético de alça pode levar à hipertrofia do túbulo distal (braking phenomenon), aumentando a reabsorção de sódio através de canais sensíveis a tiazídicos no segmento distal do néfron. Por esse motivo, recomenda-se a associação de tiazídico para bloqueio sequencial do néfron.

• Dose sugerida:

• Hidroclorotiazida 25-50mg 12/12h

• Clortalidona 12,5-25mg 1x/dia

• Indapamida 1,5-3mg 1x/dia

• Antagonista de aldosterona

• Pode ajudar mantendo os níveis séricos de potássio adequados, uma vez que esse é um efeito colateral importante

• Dose sugerida:

• Espironolactona 50-100mg 1x/dia, atingindo máximo de 400mg/dia

• Se doença renal, vigiar bem a possibilidade de hipercalemia

• Inibidor de anidrase carbônica

• Pode ajudar no equilíbrio do distúrbio ácido-base, uma vez que promove acidose metabólica, enquanto a furosemida, pode promover alcalose metabólica.

  • Dose sugerida:

  • Acetazolamida 250mg 2-4x/dia

  • Estudos utilizaram formulação endovenosa, na dose de 500mg IV 1x/dia, porém ainda indisponível no Brasil

• Evitar a coadministração de furosemida e albumina como conduta de rotina, considerando essa opção terapêutica em subpopulações específicas, como naqueles com hipoalbuminemia < 2,5g/dL.

• Paciente com insuficiência cardíaca grave com hiponatremia < 125mEq/L podem se beneficiar da associação de Tolvaptan, um antagonista seletivo do receptor-V2 da vasopressina, porém ainda são necessários estudos para estabelecer seu real benefício nessas situações. Além disso, ainda é pouco disponível para uso no Brasil.

• Em casos refratários às terapias clínicas, ou nos quais a resposta ainda é subótima ou quando os pacientes apresentam diversos efeitos colaterais, principalmente distúrbios hidroeletrolíticos, podem ser indicadas terapias extracorpóreas, seja com uso de ultrafiltração isolada ou terapias dialíticas associadas.

• Como Guiar a Resposta ao Tratamento?

• A principal avaliação deve ser pela perda de peso diária, sendo sugerida uma perda de 1-1,5kg por dia. Esse tem sido o principal preditor de resposta e desfechos clínicos.

• O volume de diurese ideal será aquele suficiente para promover a perda de peso, mas deve haver diurese de pelo menos 150mL/h em 2h.

• A adequação da dose de diurético pode ser avaliada pela natriurese:

  • Um sódio urinário < 50mmol/L é inadequado, sendo indicado dobrar a dose de furosemida

• Quando é o Momento de Transicionar para Terapia Oral?

• Quando o paciente estiver com boa diurese, mantendo perda de peso, próximo ao estado de euvolemia, podemos reduzir a dose de diurético endovenoso. Caso mantenha boa resposta, podemos transicionar a terapia para via oral.

• Algo a mais... Há espaço para a Salina Hipertônica?

• Qual o racional:

• A infusão de NaCl a 7,5% em pequenos volumes tem sido estudada em pacientes, com intuito de avaliar benefícios associados. Já se sabe que essa solução produz vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo regional para a circulação coronária, renal, intestinal e muscular esquelética. Além disso, é capaz de melhorar a função renal e a contratilidade miocárdica, um achado que é atribuído a um efeito inotrópico cardíaco direto induzido pela hipertonicidade. Por tais efeitos, já foi utilizada com sucesso em choque cardiogênico devido a infarto do ventrículo direito.

• Um estudo clínico randomizado antigo, publicado em 2005, relatou como achado secundário em uma população de pacientes com insuficiência cardíaca descompensada refratária, altamente resistentes a diuréticos, que a infusão de solução salina em concentrações variáveis (entre 1,4 a 4,6%) promoveu aumento na diurese e natriurese dessa população, com diferença também em marcadores laboratoriais, como BNP, além de atingirem peso ideal mais rápido, com internação mais curta e menor incidência de readmissões em 30 dias.

• Estudo brasileiro publicado em 2013 confirmou uma melhora da função renal em pacientes com insuficiência cardíaca que receberam infusão de solução salina a 7,5%. Esse estudo incluiu população mais ampla que o estudo anterior. Parece haver melhora da filtração glomerular, da perfusão renal e da função tubular. 

• Como utilizar?

  • Sugerimos NaCl 3%: 890 mL de NaCl 0,9% + 110 mL de NaCl 20%

  • Infundir 150mL da solução salina em 1h. Após, administrar dose de furosemida (1,5-2mg/kg)

  • Se a primeira dose for efetiva, manter esquema de 12/12h.