Racional:

• Os neutrófilos são células fundamentais na defesa do organismo contra infecções, especialmente causadas por bactérias e fungos. Pacientes que passam por tratamento quimioterápico frequentemente desenvolvem neutropenia. O risco de infecções aumenta proporcionalmente à intensidade e à duração da neutropenia.

• A febre pode ser um importante indicador de infecções em pacientes neutropênicos e, muitas vezes, é o único sinal presente. Dentre os pacientes com neutropenia febril, a taxa de complicações varia de 25% a 30%, com a mortalidade atingindo até 11%. Em casos de sepse, a mortalidade hospitalar pode alcançar 50%. O objetivo do guideline é fornecer e atualizar recomendações sobre o manejo ambulatorial da neutropenia febril em pacientes oncológicos.

• Esta diretriz baseia suas recomendações de acordo com o método GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) que categoriza a qualidade das evidências em quatro níveis: alta, moderada, baixa e muito baixa. Com base na qualidade das evidências, na relação risco-benefício e na disponibilidade de recursos, as recomendações são classificadas como fortes ou fracas.

RECOMENDAÇÕES 

• Definições de neutropenia:

  • Neutropenia: Contagem absoluta de neutrófilos < 1000/μL

  • Neutropenia grave: Contagem absoluta de neutrófilos < 500/μL

  • Neutropenia profunda: Contagem absoluta de neutrófilos < 100/μL

• O guideline define febre em pacientes neutropênicos como uma medida única de temperatura oral maior ou igual a 38,3 °C, ou como uma temperatura superior a 38,0 °C sustentada por pelo menos uma hora.

Abordagem inicial de pacientes febris que receberam tratamento quimioterápico nas últimas 6 semanas

• Deve-se assumir que a febre tem etiologia infecciosa na ausência de outras causas que a expliquem. Nesses casos, é necessário realizar uma avaliação sistemática, incluindo:

  • História clínica e exame físico completo;

  • Hemograma completo com contagem diferencial de leucócitos;

  • Pelo menos dois pares de hemoculturas provenientes de dois sítios diferentes. É imprescindível a coleta de hemocultura periférica e, caso o paciente possua um dispositivo invasivo, incluir a coleta de pelo menos uma via do cateter;

  • Cultura de outros sítios (ex.: urina, fezes, trato respiratório, feridas) conforme a suspeita clínica;

  • Imagem de tórax se sinais e sintomas respiratórios;

  • Em pacientes com sintomas gripais, deve ser coletado swab nasofaríngeo para pesquisa de influenza. Em casos especiais, como neoplasia hematológica ou em pacientes que receberam transplante de medula, deve ser considerada a realização de painel viral estendido.

  • Recomendação moderada, com qualidade de evidência baixa.

  • Nota do autor: o guideline foi publicado previamente à pandemia da COVID-19. A prática clínica atual é a coleta de swab nasofaríngeo para pesquisa de influenza e SARS-CoV-2. 

• A primeira dose de antibiótico empírico deve ser administrada em até 1 hora após a triagem do paciente - recomendação forte, com qualidade de evidência baixa.

• Recomenda-se a prescrição antimicrobiana em monoterapia com antibiótico que inclua cobertura para Pseudomonas (cefepime, carbapenêmicos ou piperacilina-tazobactam) - recomendação forte, com qualidade de evidência baixa.

• Não se recomenda o uso inicial de vancomicina ou de outros agentes contra gram-positivos aeróbios de rotina. Esses antibióticos devem ser considerados em situações específicas, como suspeita de infecção relacionada a cateter, pele, partes moles ou em casos de instabilidade hemodinâmica - recomendação forte, com qualidade de evidência baixa.

• A modificação do regime de antimicrobiano empírico inicial deve ser considerada em casos de pacientes com risco de infecção por germes resistentes (por exemplo, MRSA, VRE, KPC e ESBL) - recomendação forte, com qualidade de evidência baixa.

Avaliação do risco de complicações e identificação dos pacientes que podem ser manejados ambulatorialmente

• Recomenda-se utilizar o escore MASCC ou regras de Talcott como ferramentas para identificar pacientes com neutropenia febril candidatos a manejo ambulatorial - recomendação moderada, com qualidade de evidência intermediária.

  • A pontuação máxima do escore MASCC é 26; pontuações maiores ou iguais a 21 indicam baixo risco de complicações médicas.

  • São considerados pacientes de baixo risco de complicações os pacientes do grupo 4 das regras de Talcott: atendidos em regime ambulatorial, sem comorbidades descompensadas e com neoplasia controlada.

Figura 1. Escore MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) para identificar pacientes com câncer e neutropenia febril com baixo risco de complicações

• O escore CISNE (Índice Clínico de Neutropenia Febril Estável), pode ser usado como ferramenta adicional para determinar o risco de complicações graves em pacientes com tumores sólidos que passaram por quimioterapia de intensidade leve a moderada e parecem estar clinicamente estáveis - recomendação moderada, com qualidade de evidência intermediária.

 

Figura 2. Escore CISNE (Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia)

As seis variáveis são integradas em uma pontuação que varia de 0 a 8, classificando os pacientes em três classes prognósticas: baixo risco (0 pontos), risco intermediário (1 a 2 pontos) e alto risco (≥ 3 pontos).

• Considerações:

  • Pacientes infectados por germes gram-negativos resistentes a quinolonas e a β-lactâmicos e cefalosporinas devem ser tratados com carbapenêmicos em ambiente hospitalar.

  • Pacientes colonizados ou com suspeita de infecção por MRSA, VRE ou Stenotrophomonas maltophilia devem ser manejados em ambiente hospitalar.

  • Pacientes em transplante de células-tronco ou em terapia de indução para leucemia aguda provavelmente não são candidatos a tratamento ambulatorial.

Condições psicossociais e logísticas para permitir o tratamento ambulatorial

Recomenda-se avaliar as seguintes condições psicossociais e logísticas ao considerar o tratamento ambulatorial de um paciente com neutropenia febril - recomendação moderada, com qualidade de evidência baixa: 

• O paciente deve residir a no máximo a 1h ou 48 km de distância de uma clínica, ou hospital.

• O paciente deve ter a capacidade de cumprir os requisitos logísticos, que inclui visitas frequentes à clínica, ter acesso a telefone e a transporte 24 h por dia.

• Deve haver um membro da família ou cuidador disponível em casa 24 h por dia.

• Histórico de adesão completa a protocolos de tratamento.

• Deve haver avaliação frequente por pelo menos 3 dias na clínica ou em domicílio.

• Deve haver contato telefônico diário ou frequente para certificar se a febre foi resolvida.

• Deve haver monitoramento da contagem absoluta de neutrófilos e plaquetas para avaliar a reconstituição da medula.

• Deve–se considerar a internação se:

  • Com um regime empírico de antibiótico de largo espectro, não houver melhora da febre após 2 ou 3 dias.

  • Se houver recorrência da febre após um período de efervescência.

  • Se surgirem novos sinais e sintomas de infecção.

  • Se não houver tolerância ao antibiótico oral.

  • Se houver identificação de germe resistente ao regime inicial.

Doses iniciais de antimicrobianos 

• A primeira dose de antibiótico deve ser administrada no hospital ou clínica após a febre ser documentada e as amostras de sangue serem coletadas - recomendação moderada, com qualidade de evidência baixa

• Os pacientes devem ser observados por pelo menos 4h antes da alta para o término do tratamento ambulatorial - recomendação moderada, com qualidade de evidência baixa

Antibióticos recomendados para a terapia empírica inicial 

• Recomenda-se a terapia empírica oral com fluoroquinolona associada a amoxicilina+clavulanato, ou clindamicina em caso de alergia à penicilina - recomendação moderada, com qualidade de evidência intermediária.

• Não se recomenda o uso isolado de fluoroquinolona - recomendação moderada, com qualidade de evidência intermediária.

• Em locais onde há alta prevalência de ESBL ou germes com resistência à fluoroquinolonas, deve-se considerar internação para tratamento inicial com carbapenêmico - recomendação moderada, com qualidade de evidência intermediária.

• Em locais com alta prevalência de MRSA e VRE, deve-se considerar internação hospitalar - recomendação moderada, com qualidade de evidência intermediária.

Reavaliação da resposta ao tratamento

• Pacientes ambulatoriais com neutropenia febril de baixo risco, em uso de antibiótico de amplo espectro e que não há defervescência da febre em 2 a 3 dias devem ser reavaliados para identificar e tratar um novo foco infeccioso possível, ou progressão da infecção, além de considerar internação hospitalar - recomendação moderada, com qualidade de evidência baixa.