Racional

• O incidentaloma adrenal é relatado em até 7% dos adultos e em até 10% dos maiores de 70 anos, sendo a grande maioria (96%) benignos. Apesar disso, essa lesão pode cursar com secreção autônoma de alguns hormônios, o que deve ser investigado.

• Dentre as alterações benignas, a secreção autônoma leve de cortisol (do inglês MACS) é o excesso hormonal mais comumente encontrado (19-50%) e está associado a alterações metabólicas importantes como aumento de circunferência abdominal, hipertensão resistente, disglicemia e eventos cardiovasculares.

• Apenas 1-4% dos pacientes com incidentalomas adrenais benignos têm síndrome de Cushing e, curiosamente, menos de 1% dos casos de MACS evoluem para síndrome de Cushing, por terem fisiopatologias distintas.

• O ponto chave deste texto é discutir a abordagem diagnóstica e terapêutica de MACS. 

Recomendações 

Critérios de Diagnóstico em Caso de Incidentaloma adrenal

• História e exame físico com ausência de características evidentes da síndrome de Cushing (se estas características estiverem presentes, não se trata de MACS e sim de síndrome de Cushing). 

  • Nota das autoras: Exemplos de características evidentes de síndrome de Cushing são estrias violáceas, giba, fácies em lua cheia, pele fina e frágil com tendência a hematomas, fraqueza muscular. 

• Avaliação detalhada da imagem para excluir malignidade.

• O teste de escolha para o diagnóstico de secreção autônoma leve de cortisol é a medida do cortisol após a administração de dexametasona. O paciente deve receber 1 mg de dexametasona por via oral às 23h e realizar coleta de sangue para dosagem de cortisol na manhã do dia seguinte. 

  • O teste é considerado positivo para MACS se o resultado do cortisol basal for maior que 1,8 µg/dL, demonstrando ausência de supressão do eixo hipófise-adrenal.

  • Resultados falso-positivos podem ocorrer caso não haja adesão à dexametasona prescrita ou em situações de aumento da globulina de ligação ao cortisol (CBG), como no uso de estrogênios orais, gravidez, hepatite crônica, entre outros. Nesses casos, o teste de cortisol salivar noturno pode ser útil para auxiliar na interpretação dos resultados.

  • Os resultados falso-negativos são menos preocupantes, mas devem ser considerados durante o tratamento com inibidores potentes do CYP3A4, que aumentam a biodisponibilidade da dexametasona, como claritromicina, cetoconazol e ritonavir. Além disso, podem ocorrer em condições associadas a baixos níveis sanguíneos de globulina de ligação ao cortisol (CBG), como ocorre na proteinúria.

• Se o teste for positivo, não há indicação de repeti-lo ao longo do tempo, a menos que haja suspeita de um resultado falso-positivo. Isso porque é muito baixa a possibilidade de MACS "verdadeira" se resolver espontaneamente em um paciente.

• Caso o teste de cortisol pós-dexametasona seja positivo, é necessário verificar se a produção autônoma é independente do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) produzido pela hipófise. Nesse cenário, espera-se encontrar níveis de ACTH baixos ou normal-baixos.

Situações especiais

• Tumores bilaterais: o tipo mais comum é o adenoma, caracterizado por um nódulo homogêneo, bem circunscrito e rico em lipídios, com características histológicas benignas. Esse tipo de tumor pode ser unilateral ou bilateral. Entretanto, há uma apresentação mais rara chamada hiperplasia adrenal macronodular bilateral primária (PBMAH, do inglês Primary Bilateral Macronodular Adrenal Hyperplasia), que consiste em múltiplos nódulos corticais maiores que 1 cm, aglomerados e associados a uma mutação germinativa. A diferenciação entre essas condições é fundamental para o manejo, já que na PBMAH a ressecção de apenas uma das adrenais não será suficiente para curar a secreção autônoma de cortisol.

• Tumores adrenais não funcionantes (NFAT, do inglês Non-Functioning Adrenal Tumors): Estudos demonstraram uma maior produção de glicocorticoides e uma menor produção de andrógenos adrenais em pacientes com tumores adrenais não funcionantes, em comparação com aqueles sem adenomas. Pacientes com NFAT podem apresentar algum grau sutil de secreção autônoma de cortisol, que não é identificado pelo teste de supressão com 1 mg de dexametasona.

Tratamento

• Adrenalectomia versus acompanhamento conservador

  • De forma geral, pacientes com MACS unilateral tratados com adrenalectomia apresentam melhora na hipertensão, no diabetes tipo 2 e na dislipidemia, em comparação ao tratamento conservador.

  • A escolha do tratamento deve ser individualizada, considerando a idade do paciente, o status funcional, as características das imagens, a gravidade das comorbidades e a preferência do paciente.

• Desafios na recomendação da adrenalectomia

  • Dificuldade em prever o grau de melhora das comorbidades após a cirurgia.

  • A duração da MACS não tratada antes do diagnóstico influencia a reversibilidade das comorbidades com a adrenalectomia.

  • Tratar a MACS antes do desenvolvimento de comorbidades pode ser mais eficaz para mitigar o risco de morbidade e mortalidade. No entanto, essa abordagem ainda carece de evidências, especialmente porque as diretrizes atuais recomendam a adrenalectomia apenas para pacientes com MACS que já apresentam comorbidades cardiovasculares estabelecidas.

• Manejo de situações especiais

  • Se houver adenomas adrenais bilaterais, geralmente escolhe-se o maior para a abordagem cirúrgica. Caso sejam simétricos, opta-se pelo de mais fácil acesso.

  • Na suspeita de hiperplasia adrenal macronodular bilateral primária, o teste genético pode ser solicitado para avaliar a presença da mutação ARMC5, e deve ser considerada a indicação de adrenalectomia bilateral.

  • Pacientes com tumores adrenais não funcionantes (NFAT) devem ser submetidos a testes hormonais repetidos apenas se desenvolverem ou apresentarem piora das comorbidades relacionadas ao cortisol durante o acompanhamento, visto que 4-12% dos tumores adrenais não funcionantes podem evoluir para síndrome de Cushing subclínica (MACS).

  • Mesmo pacientes com NFAT apresentam risco cardiometabólico maior do que indivíduos sem adenomas adrenais, especialmente aqueles com dosagens de cortisol pós-dexametasona mais próximas do limite.

• Insuficiência adrenal pós-operatória: ocorre com uma incidência de cerca de 50% após adrenalectomia unilateral para MACS, com tempo médio de recuperação de 6 meses.

  • Opção de manejo 1: uso de glicocorticoide perioperatório, com reavaliação ambulatorial da função adrenal.

  • Opção de manejo 2: a função adrenal pode ser testada antes da alta hospitalar, e a terapia com glicocorticoide iniciada apenas em pacientes com insuficiência adrenal documentada.

Novidades na área

• A terapia direcionada à secreção, metabolismo ou sensibilidade ao cortisol pode ser eficaz na MACS, e existem estudos em andamento para avaliar a eficácia e a segurança da terapia a longo prazo. Algumas medicações sugeridas incluem a metirapona e a mifepristona.

• A terapia medicamentosa de curto prazo pode desempenhar um papel na identificação de pacientes que provavelmente se beneficiarão da adrenalectomia. Esse tratamento também pode ser preferido em pacientes com MACS bilateral ou naqueles que não são candidatos à cirurgia.

Riscos de MACS a longo prazo

A MACS está associada a um aumento do risco cardiovascular e de mortalidade. Fatores associados a piores desfechos cardiometabólicos na MACS incluem sexo feminino, idade mais jovem, tumores bilaterais e níveis mais altos de cortisol após o teste de supressão com 1 mg de dexametasona (1 mg-DST). A MACS também tem sido associada à fragilidade, fraturas por fragilidade e redução da qualidade de vida.