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    Combinação de Terapia com Infliximabe e Metotrexato para Artrite Reumatoide Precoce

    08 de agosto de 2024

    6 minutos de leitura

    Colaborador:

    Lucas Barone da Rocha

    Pergunta:

    • Em pacientes com artrite reumatoide precoce, a terapia com infliximabe associada à metotrexato é superior à metotrexato em monoterapia?

    Background:

    • No momento em que foi publicado este estudo, a terapia com imunobiológicos em reumatologia encontrava-se em estado incipiente e ainda carecia de estudos robustos que fundamentassem seu emprego. Dúvidas quanto a superioridade das drogas comparativamente ao metotrexato permeavam o cenário. Portanto, este estudo satisfez essas demandas, ao comparar a combinação de infliximabe e metotrexato à monoterapia de metotrexato, em pacientes com artrite reumatoide precoce.

    Desenho do Estudo:

    • Ensaio clínico randomizado, controlado e multicêntrico

    • Os pacientes foram alocados aleatoriamente em um dos três grupos de tratamento combinado: metotrexato com placebo, metotrexato com infliximabe na dose de 3mg/kg e metotrexato com infliximabe na dose de 6mg/kg

    • Acompanhamento por 54 semanas

    • 1050 pacientes seriam necessários para poder de estudo de 90%, indispensável para detectar diferenças significativas entre os grupos de tratamento em termos de sinais, sintomas e alterações no escore de Sharp modificado de van der Heijde (vdH-S)

    População:

    • Pacientes com artrite reumatoide ativa precoce (menos de 3 anos de doença), incluídos de 2000 a 2002

    Critérios de Inclusão:

    • Idade maior ou igual a 18 anos.

    • Idade menor que 75 anos

    • Preencher os critérios revisados do ACR para artrite reumatoide

    • Sinovite por mais de 3 meses e menos que 3 anos

    • Apresentar um dos seguintes critérios: fator reumatoide positivo, erosões radiográficas das mãos ou pés, PCR > 2,0 mg/dl

    Critérios de Exclusão:

    • Ter qualquer tratamento prévio com metotrexato

    • Uso de outros medicamentos modificadores de doença sintéticos, dentro de 4 semanas após a entrada (ou leflunomida nos últimos 6 meses)

    • Ter sido tratado com infliximabe, etanercepte, adalimumabe ou outro anti-TNF agente

    • Infecção por HIV, hepatite B, hepatite C

    • História passada ou ativa de tuberculose

    • Insuficiência cardíaca congestiva, linfoma ou outra doença maligna nos últimos 5 anos (exceto neoplasia de pele retirada)

    Intervenção:

    • Metotrexato em combinação com Infliximabe 3 mg/Kg ou 6 mg/kg

    Controle:

    • Metotrexato em combinação com placebo 

    Outras Definições:

    • O metotrexato foi iniciado na dose de 7,5 mg/semana com meta de 20 mg/semana. Infusões de infliximabe ou placebo foram administradas nas semanas 0, 2 e 6 e a cada 8 semanas a partir de então até a semana 46.

    • Corticoides orais (10mg/dia) e antiinflamatórios não esteroidais foram mantidos nas dosagens iniciais.

    Desfechos:

    • Primários: redução dos sinais e sintomas de artrite reumatoide (início até a semana 54 pelo ACR-N); melhora na função física pelo HAQ; progressão radiográfica de danos nas articulações

    • Secudários: melhora nos critérios ACR20, ACR50, ACR70 e ACR90 e DAS28

    Características dos Pacientes:

     

    Masculino (25% Masculino)Feminino (75% Feminino)
    Masculino
    Feminino

     

    • MTX + Placebo (n = 282) x MTX + 3 mg/kg Infliximab (n = 359) x MTX + 6 mg/kg Infliximab (n = 363)

      • Idade média (anos): 50 ± 13 x 51 ± 12 x 50 ± 13

      • Mulheres: 75% x 71% x 68%

      • Terapia com glicocorticoides: 38% x 37% x 39%

      • Terapia com AINEs: 82% x 85% x 82%

      • Naive para DMARD: 65% x 71% x 68%

      • Duração da doença (anos): 0,9 ± 0,7 x 0,8 ± 0,7 x 0,9 ± 0,8

      • Teste positivo para fator reumatoide sérico: 71% x 71% x 73%

      • Escore de erosão 0: 80% x 84% x 83%

      • Contagem de articulações sensíveis: 34 ± 15 x 32 ± 15 x 33 ± 15

      • Contagem de articulações inchadas: 22 ± 11 x 21 ± 10 x 22 ± 11

      • Escore HAQ: 1,5 ± 0,6 x 1,5 ± 0,7 x 1,5 ± 0,6

      • Escore SF-36 - Componente físico: 29,5 ± 7,7 x 28,8 ± 7,7 x 29,3 ± 8,2

      • Escore SF-36 - Componente mental: 44,7 ± 11,9 x 45,4 ± 11,5 x 44,2 ± 11,9

      • VHS (mm/hora): 43 ± 28 x 45 ± 29 x 44 ± 27

      • Nível de PCR (mg/dl): 2,6 ± 2,9 x 2,9 ± 3,3 x 3,0 ± 3,4

    Resultados:

    • Os pacientes que receberam a combinação de metotrexato com infliximabe 3 e 6 mg/kg mostraram uma melhoria significativa na redução de sinais  e sintomas, em comparação com o grupo monoterapia de metotrexato (39,9 e 40,7 vs. 28,3, respectivamente; p < 0,001)​​​​.

    • A progressão radiográfica foi significativamente menor nos grupos infliximabe (3 e 6 mg/kg), comparado com metotrexato monoterapia (vdH-S 1,2 e 0,9 vs. 3,7, respectivamente; p < 0,001). Também houve melhora significativa da função física (HAQ -0,8 e -0,7 vs. -0,6, respectivamente; p < 0,01)​​​.

    • Não houve diferenças significativas na eficácia entre o os grupos infliximabe 3 mg/kg e 6 mg/kg.

    • Houve maior redução no escore DAS28, ACR20, ACR50 e ACR70, nos grupos que receberam combinação de metotrexato com infliximabe.

    • Eventos adversos graves, incluindo infecções, foram mais frequentes nos grupos de infliximabe, comparado ao grupo placebo (5,6% e 5,0% vs. 2,1%; p < 0,01 para ambos os grupos de infliximab vs. placebo)​​​. 

    • Foi diagnosticada tuberculose ativa em 4 pacientes tratados com infliximabe.

    • Foi diagnosticada malignidade em 4 pacientes do estudo, todos do grupo MTX com infliximabe 6 mg/kg.

    • Maior incidência significativa de soroconversão de anticorpos antinucleares nos pacientes tratados com infliximabe.

    Conclusões:

    • Para pacientes com artrite reumatoide ativa precoce, a terapia combinada de metotrexato com infliximabe proporciona benefícios clínicos, radiográficos e funcionais maiores do que o tratamento apenas com metotrexato​​​​​​

    Pontos Fortes:

    • Tamanho da amostra adequado: o estudo contou inicialmente com um tamanho de amostra de 1049 pacientes, dos 1050 preconizados. Embora o  estudo não especifique uma margem de segurança para perdas de seguimento, a perda de 45 pacientes (totalizando 1004 para análise) pode ser vista como uma limitação potencial. No entanto, dado o grande número de pacientes originalmente planejado, a robustez do estudo não foi significativamente comprometida

    • As análises dos desfechos co-primários foram realizadas de maneira sequencial (hierárquica) para evitar falsos positivos. Esse método ajuda a garantir que os resultados significativos não ocorram por acaso, aumentando a confiabilidade das conclusões 

    • O uso do ACR-N como desfecho primário, que é uma variável contínua, permitiu a utilização de um tamanho de amostra menor e uma análise conservadora para avaliar a piora dos sinais e sintomas

    Pontos Fracos:

    • Generalização de resultados: a população do estudo apresentava atividade de doença moderada a grave, o que pode limitar a generalização dos resultados para pacientes com AR menos grave.

    • Critérios de inclusão: uma porcentagem pequena de pacientes com artrite reumatoide seria elegível para o estudo, indicando que os resultados podem não se aplicar a todos pacientes com artrite reumatoide.

    • O estudo é limitado a 54 semanas (46 semanas de tratamento e avaliação até a semana 54), não se conhecendo os efeitos a longo prazo do tratamento com as medicações .


    Autor do conteúdo

    Marcos Jacinto


    Referências

    Públicação Oficial

    https://app.doctodoc.com.br/conteudos/combinacao-de-terapia-com-infliximabe-e-metotrexato-para-artrite-reumatoide-precoce


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