Colaborador:

Lucas Barone da Rocha

Pergunta:

• Em pacientes com artrite reumatoide precoce, a terapia com infliximabe associada à metotrexato é superior à metotrexato em monoterapia?

Background:

• No momento em que foi publicado este estudo, a terapia com imunobiológicos em reumatologia encontrava-se em estado incipiente e ainda carecia de estudos robustos que fundamentassem seu emprego. Dúvidas quanto a superioridade das drogas comparativamente ao metotrexato permeavam o cenário. Portanto, este estudo satisfez essas demandas, ao comparar a combinação de infliximabe e metotrexato à monoterapia de metotrexato, em pacientes com artrite reumatoide precoce.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado, controlado e multicêntrico

• Os pacientes foram alocados aleatoriamente em um dos três grupos de tratamento combinado: metotrexato com placebo, metotrexato com infliximabe na dose de 3mg/kg e metotrexato com infliximabe na dose de 6mg/kg

• Acompanhamento por 54 semanas

• 1050 pacientes seriam necessários para poder de estudo de 90%, indispensável para detectar diferenças significativas entre os grupos de tratamento em termos de sinais, sintomas e alterações no escore de Sharp modificado de van der Heijde (vdH-S)

População:

• Pacientes com artrite reumatoide ativa precoce (menos de 3 anos de doença), incluídos de 2000 a 2002

Critérios de Inclusão:

• Idade maior ou igual a 18 anos.

• Idade menor que 75 anos

• Preencher os critérios revisados do ACR para artrite reumatoide

• Sinovite por mais de 3 meses e menos que 3 anos

• Apresentar um dos seguintes critérios: fator reumatoide positivo, erosões radiográficas das mãos ou pés, PCR > 2,0 mg/dl

Critérios de Exclusão:

• Ter qualquer tratamento prévio com metotrexato

• Uso de outros medicamentos modificadores de doença sintéticos, dentro de 4 semanas após a entrada (ou leflunomida nos últimos 6 meses)

• Ter sido tratado com infliximabe, etanercepte, adalimumabe ou outro anti-TNF agente

• Infecção por HIV, hepatite B, hepatite C

• História passada ou ativa de tuberculose

• Insuficiência cardíaca congestiva, linfoma ou outra doença maligna nos últimos 5 anos (exceto neoplasia de pele retirada)

Intervenção:

• Metotrexato em combinação com Infliximabe 3 mg/Kg ou 6 mg/kg

Controle:

• Metotrexato em combinação com placebo 

Outras Definições:

• O metotrexato foi iniciado na dose de 7,5 mg/semana com meta de 20 mg/semana. Infusões de infliximabe ou placebo foram administradas nas semanas 0, 2 e 6 e a cada 8 semanas a partir de então até a semana 46.

• Corticoides orais (10mg/dia) e antiinflamatórios não esteroidais foram mantidos nas dosagens iniciais.

Desfechos:

• Primários: redução dos sinais e sintomas de artrite reumatoide (início até a semana 54 pelo ACR-N); melhora na função física pelo HAQ; progressão radiográfica de danos nas articulações

• Secudários: melhora nos critérios ACR20, ACR50, ACR70 e ACR90 e DAS28

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• MTX + Placebo (n = 282) x MTX + 3 mg/kg Infliximab (n = 359) x MTX + 6 mg/kg Infliximab (n = 363)

  • Idade média (anos): 50 ± 13 x 51 ± 12 x 50 ± 13

  • Mulheres: 75% x 71% x 68%

  • Terapia com glicocorticoides: 38% x 37% x 39%

  • Terapia com AINEs: 82% x 85% x 82%

  • Naive para DMARD: 65% x 71% x 68%

  • Duração da doença (anos): 0,9 ± 0,7 x 0,8 ± 0,7 x 0,9 ± 0,8

  • Teste positivo para fator reumatoide sérico: 71% x 71% x 73%

  • Escore de erosão 0: 80% x 84% x 83%

  • Contagem de articulações sensíveis: 34 ± 15 x 32 ± 15 x 33 ± 15

  • Contagem de articulações inchadas: 22 ± 11 x 21 ± 10 x 22 ± 11

  • Escore HAQ: 1,5 ± 0,6 x 1,5 ± 0,7 x 1,5 ± 0,6

  • Escore SF-36 - Componente físico: 29,5 ± 7,7 x 28,8 ± 7,7 x 29,3 ± 8,2

  • Escore SF-36 - Componente mental: 44,7 ± 11,9 x 45,4 ± 11,5 x 44,2 ± 11,9

  • VHS (mm/hora): 43 ± 28 x 45 ± 29 x 44 ± 27

  • Nível de PCR (mg/dl): 2,6 ± 2,9 x 2,9 ± 3,3 x 3,0 ± 3,4

Resultados:

• Os pacientes que receberam a combinação de metotrexato com infliximabe 3 e 6 mg/kg mostraram uma melhoria significativa na redução de sinais  e sintomas, em comparação com o grupo monoterapia de metotrexato (39,9 e 40,7 vs. 28,3, respectivamente; p < 0,001)​​​​.

• A progressão radiográfica foi significativamente menor nos grupos infliximabe (3 e 6 mg/kg), comparado com metotrexato monoterapia (vdH-S 1,2 e 0,9 vs. 3,7, respectivamente; p < 0,001). Também houve melhora significativa da função física (HAQ -0,8 e -0,7 vs. -0,6, respectivamente; p < 0,01)​​​.

• Não houve diferenças significativas na eficácia entre o os grupos infliximabe 3 mg/kg e 6 mg/kg.

• Houve maior redução no escore DAS28, ACR20, ACR50 e ACR70, nos grupos que receberam combinação de metotrexato com infliximabe.

• Eventos adversos graves, incluindo infecções, foram mais frequentes nos grupos de infliximabe, comparado ao grupo placebo (5,6% e 5,0% vs. 2,1%; p < 0,01 para ambos os grupos de infliximab vs. placebo)​​​. 

• Foi diagnosticada tuberculose ativa em 4 pacientes tratados com infliximabe.

• Foi diagnosticada malignidade em 4 pacientes do estudo, todos do grupo MTX com infliximabe 6 mg/kg.

• Maior incidência significativa de soroconversão de anticorpos antinucleares nos pacientes tratados com infliximabe.

Conclusões:

• Para pacientes com artrite reumatoide ativa precoce, a terapia combinada de metotrexato com infliximabe proporciona benefícios clínicos, radiográficos e funcionais maiores do que o tratamento apenas com metotrexato​​​​​​

Pontos Fortes:

• Tamanho da amostra adequado: o estudo contou inicialmente com um tamanho de amostra de 1049 pacientes, dos 1050 preconizados. Embora o  estudo não especifique uma margem de segurança para perdas de seguimento, a perda de 45 pacientes (totalizando 1004 para análise) pode ser vista como uma limitação potencial. No entanto, dado o grande número de pacientes originalmente planejado, a robustez do estudo não foi significativamente comprometida

• As análises dos desfechos co-primários foram realizadas de maneira sequencial (hierárquica) para evitar falsos positivos. Esse método ajuda a garantir que os resultados significativos não ocorram por acaso, aumentando a confiabilidade das conclusões 

• O uso do ACR-N como desfecho primário, que é uma variável contínua, permitiu a utilização de um tamanho de amostra menor e uma análise conservadora para avaliar a piora dos sinais e sintomas

Pontos Fracos:

• Generalização de resultados: a população do estudo apresentava atividade de doença moderada a grave, o que pode limitar a generalização dos resultados para pacientes com AR menos grave.

• Critérios de inclusão: uma porcentagem pequena de pacientes com artrite reumatoide seria elegível para o estudo, indicando que os resultados podem não se aplicar a todos pacientes com artrite reumatoide.

• O estudo é limitado a 54 semanas (46 semanas de tratamento e avaliação até a semana 54), não se conhecendo os efeitos a longo prazo do tratamento com as medicações .