Pergunta:

• Em pacientes idosos com aterosclerose, a combinação de estatina de moderada potência e ezetimiba é comparável em eficácia e segurança à monoterapia de estatina de alta potência?

Background:

• O estudo RACING, recentemente, demonstrou que a combinação de estatina de potência moderada com ezetimiba pode alcançar eficácia comparável à da monoterapia com estatinas de alta potência, em termos de composição de eventos cardiovasculares em longo prazo e é associada a uma taxa mais baixa descontinuação ou redução de dose relacionada à intolerância medicamentosa. No entanto, ainda não existiam dados sobre a eficácia e segurança demonstrados em pacientes idosos, especialmente, aqueles com idade ≥ 75 anos. Por isso, realizou-se esta análise post-hoc do estudo RACING, com o objetivo de avaliar se o uso da combinação medicamentosa descrita é seguro e eficaz quando comparado à monoterapia com estatina de alta potência em pacientes idosos com doença cardiovascular aterosclerótica (DCA).

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico, com participação de 26 centros na Coreia do Sul

• Aberto, com análise post-hoc por idade

• Os pacientes do estudo RACING foram estratificados por idade entre aqueles com idade ≥75 anos e  <75 anos. O valor de corte para idade (75 anos) foi selecionado com base em diretrizes recentes de manejo da dislipidemia e estudos anteriores com foco em idade.

• Pacientes foram randomizados, na razão 1:1, em 2 grupos: aquele que seria submetido à terapia combinada (rosuvastatina 10mg/dia + ezetimiba 10mg/dia) e o que seria submetido à monoterapia (rosuvastatina 20mg/dia)

População:

• Pacientes idosos com diagnóstico documentado de DCA 

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 75 anos ou < 75 anos (subdivididos para análise)

• Doença cardiovascular aterosclerótica documentada (infarto do miocárdio [IM] prévio, síndrome coronariana aguda, revascularização coronariana ou arterial, acidente vascular cerebral isquêmico, doença arterial periférica) com meta de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) <70 mg/dL

Critérios de Exclusão:

• Doença hepática aguda ou AST/ALT elevada maior que duas vezes o limite superior normal

• Alergia ou insensibilidade à estatina ou ezetimiba

• Transplante de órgãos sólidos

• História de reação adversa a uma estatina

• Mulheres grávidas

• Expectativa de vida <3 anos

Intervenção: 

• Combinação de estatina de moderada potência + ezetimiba (rosuvastatina 10mg + ezetimiba 10mg – 1 vez/dia)

Controle:

• Monoterapia com estatina de alta potência (rosuvastatina 20mg/dia)

Outros Tratamentos e Definições:

• Foi fortemente recomendado que as doses dos medicamentos do estudo fossem mantidas durante todo o período de estudo.

Desfechos:

• Primário: composição de morte cardiovascular, eventos cardiovasculares maiores ou acidente vascular cerebral não fatal dentro de 3 anos.

• Secundários: composição de morte por todas as causas, eventos cardiovasculares graves ou acidente vascular cerebral não fatal; componentes individuais do desfecho primário; e níveis de colesterol LDL nos anos 1, 2 e 3 após a randomização.

• Segurança: taxas de descontinuação ou redução da dose do medicamento em estudo causada por intolerância e ocorrência de eventos clínicos adversos, incluindo diabetes de início recente; eventos adversos associados aos músculos, fígado ou vesícula biliar, diagnóstico de câncer ou cirurgia de catarata.

Características dos Pacientes:

• Idade ≥ 75 anos

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Combinação (N=273)  x Grupo Monoterapia (N=301):

• Idade (anos): 77±2 x 77±2

• IMC (médio) – kg/m²: 24,5 x 24,6

• Infarto do miocárdio prévio: 34,1% x 34,9%

• Intervenção coronariana percutânea prévia: 67,8% x 69,4%

• Evento cerebrovascular prévio: 9,5% x 8%

• Hipertensão: 81,7% x 77,1%

• Diabetes: 36,6% x 43,5%

• Doença renal crônica: 20,5% x 25,9%

• Insuficiência cardíaca congestiva: 4,8% x 2,3%

• Doença arterial periférica: 4% x 5%

• Tabagismo atual: 8,4% x 6,6%

• Terapia com estatina antes da randomização:

- Estatinas de alta potência: 38,5% x 36,2%

- Estatinas de potência moderada: 53,1% x 55,1%

- Estatinas de baixa potência: 8,4% x 8,6%

• Ezetimiba antes da randomização: 19,4% x 14%

• LDL sérico (mg/dl): 80 x 79

• Idade < 75 anos

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Combinação (N=1621)  x Grupo Monoterapia (N=1585):

• Idade (anos): 61±8 x 61±8

• IMC (médio) – kg/m²: 25,1 x 25,2

• Infarto do miocárdio prévio: 40,2% x 40,4%

• Intervenção coronariana percutânea prévia: 66,2% x 65%

• Evento cerebrovascular prévio: 4,6% x 5,6%

• Hipertensão: 63,1% x 65,7%

• Diabetes: 37,1% x 35,7%

• Doença renal crônica: 8,5% x 7,6%

• Insuficiência cardíaca congestiva: 3,6% x 3,9%

• Doença arterial periférica: 3,4% x 3,4%

• Tabagismo atual: 18,8% x 18,3%

• Terapia com estatina antes da randomização:

- Estatinas de alta potência: 42,6% x 43,1%

- Estatinas de potência moderada: 48,6% x 48,4%

- Estatinas de baixa potência: 8,8% x 8,5%

• Ezetimiba antes da randomização: 17,5% x 17%

• LDL sérico (mg/dl): 80 x 80

Resultados:

• Entre os pacientes com idade ≥75 anos, o desfecho primário foi comparável entre o grupo de terapia combinada de ezetimiba e o grupo monoterapia com estatinas de alta potência (10,6% vs 12,3%; HR: 0,87; IC 95%: 0,54-1,42; p=0,581).

• Da mesma forma, entre pacientes <75 anos de idade, o desfecho primário foi comparável entre os grupos (8,8% vs. 9,4%; HR: 0,94; IC 95%: 0,74-1,18; P = 0,570).

• Não foram observadas interações significativas entre idade e estratégia de tratamento em relação a desfechos secundários de eficácia.

• Em relação a desfechos de segurança, entre os pacientes com idade ≥75 anos, a terapia combinada com ezetimiba foi associada a uma menor taxa de intolerância, descontinuação ou redução da dose em relação à monoterapia com estatinas de alta potência (2,3% vs 7,2%; P = 0,010).

• Além disso, em pacientes com idade ≥ 75 anos, a taxa de diabetes recente foi menor no grupo de terapia combinada de ezetimiba do que no grupo de monoterapia com estatina de alta potência (10,0% vs 18,7%; P = 0,025)

• O grupo de combinação mostrou reduções mais significativas nos níveis de LDL em ambos os grupos de idade (por exemplo, pacientes ≥ 75 anos mantiveram níveis médios de LDL de 58 mg/dL vs. 62 mg/dL no grupo de alta potência ao final de 3 anos, p=0,002).

Conclusões:

• A combinação de estatina de moderada potência e ezetimiba é comparável à monoterapia com estatina de alta potência em termos de eficácia cardiovascular, oferecendo menor taxa de descontinuação devido à intolerância entre pacientes idosos com DCA.

Pontos Fortes:

• Avaliou o impacto de uma intervenção medicamentosa de boa comodidade posológica em pacientes de risco cardiovascular elevado, o que é relevante para prática clínica.

• Avaliou pacientes idosos, uma população subestudada na grande maioria dos ensaios clínicos.

• Boa proporção de distribuição de comorbidades entre os grupos, o que evita o viés de seleção.

Pontos Fracos:

• Estudo aberto

• Utilizou desfecho composto como desfecho primário, o que reduz a robustez dos resultados.

• Baixa proporção de pacientes do sexo feminino.

• Corte de idade para análise post-hoc (≥75 anos) definido retrospectivamente