Pergunta

• Colchicina é eficaz para as diversas manifestações mucocutâneas e articulares da doença de Behçet, quando comparado a placebo? 

Background

• A colchicina é amplamente utilizada para o tratamento das diversas manifestações da doença de Behçet, mas a evidência de sua eficácia advém principalmente de estudos abertos. O efeito da medicação é atribuído à inibição da quimiotaxia de leucócitos. Em um estudo prévio com número pequeno e tempo de seguimento curto (35 pacientes por 6 meses) publicado pelo mesmo grupo¹, colchicina se mostrou eficaz apenas no controle da artralgia e do eritema nodoso. Portanto, o presente estudo teve como objetivo avaliar a eficácia de colchicina em 2 anos em uma amostra maior de pacientes com doença de Behçet de ambos os sexos. 

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado

• Unicêntrico (Centro de pesquisa multidisciplinar em Behçet – Cerrahpaşa Medical School – Universidade de Istambul - Turquia)

• Duplo cego

• Controlado por placebo

• Randomização 1:1 para colchicina ou placebo, estratificada por sexo

População

• Pacientes com Doença de Behçet recrutados entre novembro/1991 e dezembro/1995

Critérios de Inclusão

• Diagnóstico de acordo com os critérios do Grupo Internacional de Estudos em Doença de Behçet (ISGBD) de 1990

• Idade entre 18 e 35 anos

• Doença em atividade, definida pela presença mínima de úlceras orais ou genitais ou eritema nodoso pelo menos 3 vezes nos últimos 6 meses

• Duração da doença ≤2 anos

Critérios de Exclusão

• Uso de glicocorticoides, colchicina ou imunossupressores nos últimos 6 meses

• Envolvimento orgânico indicativo de imunossupressão

• Doença ocular, especialmente com envolvimento retiniano

Intervenção

• Colchicina 0,5 mg/cp: 

  • 2 cp/dia se peso <50 kg – dose diária 1 mg

  • 2 cp/3 cp (em dias alternados) se peso 50-59 kg – dose diária média 1,25 mg

  • 3 cp/dia se peso 60-75 kg – dose diária 1,5 mg

  • 3 cp/4 cp (em dias alternados) se peso 76-84 kg – dose diária média 1,75 mg

  • 4 cp/dia se peso ≥85 kg – dose diária 2 mg

Controle

• Placebo visualmente idêntico à colchicina em número semelhante de cápsulas de acordo com o peso. 

Desfechos

• Primário: ausência completa de úlceras orais, úlceras genitais, eritema nodoso, lesões foliculares e artrite durante o período do estudo. 

• Secundários: diferença no número médio de lesões mucocutâneas ou de articulações com artrite em cada grupo. 

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

• 116 participantes incluídos (60 homens e 56 mulheres)

• Colchicina (N=58) x Placebo (N=58):

  • Idade média: 26,8 x 27,2 anos

  • Duração média da doença: 8,1 x 8,6 meses

  • Manifestações clínicas:

    • Úlceras orais: 100% x 100%

    • Úlceras genitais: 89,6% x 81%

    • Foliculite: 79,3% x 77,6%

    • Eritema nodoso: 55,2% x 53,4%

    • Artrite: 19% x 34,5%

    • Teste da patergia positivo: 82,8% x 81%

Resultados

• Os desfechos primário e secundário foram avaliados separadamente em pacientes do sexo masculino e feminino e por manifestação da doença:

• Artrite: 

  • 91% das mulheres do grupo colchicina não tiveram artrite até o fim do estudo, versus 64% no grupo placebo (χ²=4,55, P=0,03). Os valores equivalentes entres os participantes do sexo masculino foram de 86% e 56%, respectivamente (χ²=6,31, P=0,01). 

  • O número médio de articulações inflamadas foi menor no grupo colchicina quando comparado ao grupo placebo, tanto em mulheres (0,3 x 2,4, P=0,01) como em homens (2,8 x 4,4, P=0,03). 

• Eritema nodoso: 

  • 79% das mulheres no grupo colchicina não tiveram eritema nodoso durante o estudo, comparado a 39% no grupo placebo (χ²=8,10, P=0,004). Entre os homens não houve diferença estatística neste desfecho (76% no grupo colchicina x 60% no grupo placebo, χ²=3,30, P=0,07). 

  • O número médio de lesões de eritema nodoso foi menor em mulheres do grupo colchicina quando comparado a mulheres do grupo placebo (1,4 x 6,0, P=0,002), mas em homens esta diferença não foi observada (0,7 x 2,0, P=0,2).  

• Úlceras genitais:

  • 89% das mulheres no grupo colchicina permaneceram livres de úlceras genitais, versus 46% no grupo placebo (χ²=8,27, P=0,004). Não houve diferença entre os homens. 

  • O número médio de úlceras genitais foi menor em mulheres do grupo colchicina quando comparado a mulheres do grupo placebo (0,1 x 2,6, P=0,001). Não houve diferença entre os homens.

• Não houve diferença na ocorrência ou no número médio de úlceras orais entre os grupos colchicina e placebo, tanto em homens como em mulheres.

• Não houve diferença na ocorrência ou no número médio de lesões foliculares (foliculite) entre os grupos colchicina e placebo, tanto em homens como em mulheres.

• A taxa de efeitos adversos foi similar entre os grupos colchicina e placebo. Os efeitos adversos observados foram perda de apetite, náusea, dor abdominal e diarreia. Todos foram considerados leves e se resolveram. 

• 84 pacientes (72%) completaram os 24 meses de seguimento. 

• As taxas de adesão ao tratamento (pela contagem de cápsulas retornadas) foram de 91% em mulheres do grupo colchicina, 95% de mulheres do grupo placebo, 91% em homens do grupo colchicina e 92% em homens do grupo placebo. 

Conclusões

• Colchicina foi útil para o tratamento de artrite e algumas das manifestações mucocutâneas na doença de Behçet. O efeito parece ser melhor entre pacientes do sexo feminino. 

Pontos Fortes

• Desenho apropriado (ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado). 

• Tempo de seguimento considerável para avaliação do desfecho (24 meses).

• Avaliação do desfecho de acordo com o sexo do paciente. 

• Monitorização de efeitos adversos. 

Pontos Fracos

• Número de eventos relativamente pequeno para avaliação de desfechos em que se observou uma tendência (possível erro tipo beta). 

• Estudo unicêntrico sem a descrição dos grupos étnicos incluídos, para uma doença que se expressa de forma heterogênea globalmente. 

• A avaliação de desfechos separada por sexo, embora traga informações interessantes a respeito das diferentes respostas entre homens e mulheres, reduz ainda mais uma amostra de pacientes que já é pequena.