Pergunta

• O uso da Colchicina no cenário da Insuficiência Cardíaca Descompensada, pode reduzir os níveis de NT-proBNP?

Background

• Em pacientes com insuficiência cardíaca (IC), a inflamação está associada a progressão da doença e impacto negativo. Diversos estudos mostraram a ativação de vias inflamatórias em pacientes com IC descompensada, o que está associada a piores desfechos, particularmente em fases precoces (ou “período vulnerável”). Atualmente, a Colchicina é o único anti-inflamatório com indicação em doenças cardiovasculares (prevenção de pericardite recorrente e redução de eventos cardiovasculares em adultos com doença aterosclerótica coronariana). Sua ação já foi estudada no contexto da IC crônica, mostrando redução de marcadores inflamatórios, porém sem melhora de desfechos clínicos. Assim, o estudo COLchicina en Insuficiencia Cardiaca Aguda (COLICA) teve como objetivo investigar se o início precoce de colchicina em pacientes com IC descompensada promove estabilidade clínica ao reduzir os níveis de peptídeos natriuréticos, diminuir a inflamação e prevenir novos episódios de piora da IC.

Desenho do estudo

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico (12 centros)

• Duplo cego e controlado por placebo

• Randomização na proporção e 1:1 estratificada por idade, gênero, Nt-proBNP, FEVE, FA, diagnóstico recente de IC e centro

• Uma amostra de 278 pacientes daria um poder de 80% em deter uma redução proporcional média 25% maior nos níveis de NT-proBNP no grupo colchicina, considerando uma perda de 25%

População

• Pacientes com IC descompensada, com evidência de congestão e necessidade de diurético endovenoso incluídos entre 2021 e 2024

Critérios de inclusão

• Idade ≥  18 anos

• IC descompensada

• Evidência clínica de congestão, com necessidade de, pelo menos, 40mg IV de furosemida

• NT pro-BNP >900 pg/mL

• Qualquer Fração de Ejeção (FE)

• IC de novo ou crônica

• Pacientes internados ou em hospital dia

Critérios de exclusão

• Uso prévio contínuo de colchicina. 

• Doença valvar grave com indicação cirúrgica.

• Doença não cardíaca com expectativa de vida menor que 1 ano.

• Doença inflamatória intestinal (doença de Crohn ou colite ulcerativa), diarreia crônica ou má absorção.

• Doença inflamatória reumática.

• Distúrbios gastrointestinais graves. Úlcera gástrica.

• Distúrbios hematológicos, como discrasias sanguíneas.

• Doença neuromuscular prévia.

• Taxa de filtração glomerular <30 ml/kg/min/1,73m².

• Histórico de cirrose, hepatite crônica ativa ou doença hepática grave, definida por valores de TGO ou TGP >3x limite superior da normalidade.

• Reações alérgicas ou sensibilidade significativa à colchicina.

• Tratamento crônico com imunossupressores, corticosteroides ou antagonistas de interleucina-1 nos 6 meses anteriores à inclusão.

Intervenção

• Colchicina via oral

•  Dose de ataque de 2mg, seguida de dose de manutenção de 0,5mg 2x ao dia, por 8 semanas.  

Controle

• Placebo via oral em posologia semelhante.

Outros tratamentos

• Outras terapias de acordo com cada médico assistente

• Visitas de seguimento foram realizadas com 7 dias, 4 e 8 semanas após randomização 

Desfechos

• Primário: alteração proporcional média na concentração de NT-proBNP entre início até a 4ª e 8ª semanas.

• Secundários: biomarcadores (alterações proporcionais médias no PCR e IL-6, como marcadores de resposta inflamatória) episódios de piora da IC; classe funcional da New York Heart Association (NYHA); distúrbios gastrointestinais e hematológicos, infecções, função renal e hepática foram considerados desfechos de segurança.

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• 278 pacientes // Masculino 68% e Feminino 32%

• Grupo Colchicina (N=141) x Grupo Placebo (N=137):

• Idade (anos): 75,3 [63,6; 82,3] x 74,4 [65,4; 81,1]

• Sexo masculino: 68,1% x 68,6%

• IMC (kg/m2): 29,3 x 29

• PA sistólica (mmHg): 126 x 125

• PA diastólica (mmHg): 76 x 75

• Frequência Cardíaca (bpm) 82 x 82

• NYHA

  • II: 44% x 40%

  • III-IV: 56% x 60%

• FE média: 39% x 40%

Porcentagem por faixa de FE:

• ≤40%: 59% x 55%

• 41%-49%: 11% x 12%

• ≥50%: 30% x 33%

• Local

  • Hospital: 58% x 55%

  • Clínica Ambulatorial: 42% x 45% 

• Dose de Furosemida IV: 80mg x 80mg

• Comorbidades:

  • Hipertensão: 69% x 77%

  • Diabetes: 37% x 35%

  • Dislipidemia: 52% x 60%

  • Tabagismo: 24% x 20%

  • Alcoolismo: 9% x 9%

  • FA/ Flutter: 59% x 55%

  • AIT/ AVC: 11% x 16%

  • DPOC: 14% x 20%

  • DAC: 24% x 17%

  • IAM: 19% x 15%

• Terapia:

  • IECA/ BRA: 40% x 36%

  • ARNI: 17% x 14%

  • Betabloqueadores: 55% x 53%

  • ARM: 31% x 28%

  • Inibidor de SGLT2: 35% x 30%

  • Tiazídicos: 21% x 18%

  • Furosemida oral: 49% x 52%

  • Estatina: 56% x 54%

  • Digoxina: 6% x 7%

  • CDI: 9% x 8%

• Exames:

  • NT-proBNP (pg/mL): 4253 x 4366

  • IL-6 (pg/mL): 11 x 11

  • PCR (mg/L): 8,2 x 8,3

  • Creatinina (mg/dL): 1,1 x 1,1

  • Ureia (mg/dL): 63,5 x 65,1

  • Sódio (mmol/L): 140 x 140

  • Potássio (mmol/L): 4,0 x 4,1

  • Ácido Úrico (mg/dL): 7,5 x 7,7

Resultados:

• Não houve diferença significativa na redução média do NT-proBNP entre os grupos. 

• As concentrações de NT-proBNP diminuíram significativamente em ambos os grupos a partir do 7º dia: alteração percentual de −54,4% (−62,2, −45,0) com colchicina e −53,5% (−61,4, −44,0) com placebo. 

• Na 8ª semana, a alteração percentual no grupo colchicina em comparação ao placebo foi de −62,2% (IC 95%: −68,9 a −54,2) versus −62,1% (IC 95%: −68,6 a −54,3), p = 0,973. 

• Nenhuma interação foi observada na análise de subgrupos por idade (p = 0,578), FE (p = 0,104), concentrações basais de NT-proBNP (p = 0,205), PCR (p = 0,624) e IL-6 (p = 0,936).

• A redução média ao longo do tempo nos marcadores inflamatórios foi significativamente maior no grupo colchicina. A mudança média na PCR foi de −48,5% com colchicina e −31,7% com placebo em 7 dias (razão de mudança 0,756; IC 95%: 0,571 - 0,994; p=0,044) e −70,8% com colchicina e −51,1% com placebo em 8 semanas (razão de mudança 0,602; IC 95%: 0,449 a-0,795; p<0,001). A mudança média na IL-6 foi de −32,5% com colchicina e 10,8% com placebo em 7 dias (razão de mudança 0,756; IC 95%: 0,577 - 0,990; p= 0,040) e −49,9% com colchicina e −30,4% com placebo em 8 semanas (razão de mudança 0,719; IC 95%: 0,543 - 0,951; p= 0,019).

• Não houve diferença entre os episódios de piora de IC, sendo 14,9% no grupo colchicina e 16,8% no grupo placebo (HR: 0,88; IC 95%: 0,49 - 1,61). 

• Pacientes do grupo colchicina apresentaram menores taxas de intensificação de furosemida intravenosa, com redução na dose total e na duração do tratamento. 

• Não foram observadas diferenças em termos de mortalidade (n= 2) ou hospitalizações por IC (6,4% no grupo colchicina x 5,1% no placebo).

• A taxa de descontinuação foi de 27% no grupo Colchicina e 25% no grupo placebo.

• Não houve diferença significativa na incidência de diarreia, apesar de discretamente maior no grupo Colchicina (14% x 12%. p=0,727). 

Conclusões:

• O uso de Colchicina de forma precoce na insuficiência cardíaca descompensada não levou a maior redução de NT-proBNP, apesar de reduzir os marcadores inflamatórios.

Pontos fortes 

• Ensaio clínico randomizado, duplo cego, com maior validade interna

• Multicêntrico, aumentando validade externa 

• Investiga uma nova via (inflamatória) como alvo terapêutico na IC

• Avaliação de um desfecho com impacto clínico (redução do NT-proBNP).

Pontos Fracos

• Não atingiu o poder planejado uma vez que houve uma queda espontânea do NT-proBNP não prevista pelos autores e foi uma amostra pequena.

• Desfecho substituto (NT-proBNP). Por mais que seja um importante desfecho para IC, não necessariamente garante que a redução terá impacto clínico.

• Inclusão de diversas faixas de FE, não sendo possível avaliar o benefício conforme os espectros da FE.

• Alta taxa de descontinuação.

• Grupos não expostos a uma terapia ótima para IC, visto que menos da metade estava em uso de IECA e iSGLT2 e cerca de 50% com betabloqueadores.