Pergunta:

• Colchicina profilática reduz a incidência de crises de gota em pacientes no início do tratamento com alopurinol, em comparação ao placebo?

Background:

• O tratamento da gota baseia-se em objetivos principais: o controle de crises agudas e a redução da uricemia sérica para a prevenção de novas crises e a dissolução de tofos. É bem reconhecido o risco aumentado de crises agudas de gota no início da terapia uricorredutora. Por isso, indica-se tradicionalmente o uso concomitante de anti-inflamatórios não-hormonais ou colchicina de forma profilática nesta fase. No entanto, este risco foi observado em estudos que iniciaram de forma abrupta doses elevadas de alopurinol, como 300 mg/dia. Hoje em dia, principalmente pelo risco de reação de hipersensibilidade ao alopurinol, o início do tratamento geralmente é feito em doses menores, com aumento gradual de acordo com a uricemia sérica (estratégia “start-slow, go slow”).  Assim, questiona-se se o início com dose baixa e o aumento gradual de alopurinol também elevam o risco de crises agudas, e se o benefício da associação da terapia profilática com colchicina se mantém neste cenário. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de não-inferioridade

• Multicêntrico (2 centros na Austrália e na Nova Zelândia)

• Duplo-cego

• Controlado por placebo

• Randomização eletrônica 1:1 estratificada por centro participante

• Amostra estimada necessária de 100 participantes em cada grupo, visando uma margem de não-inferioridade de 0,12 crise/mês, com um poder de 80% e taxa de perda de seguimento/desistência de 10%. 

População:

• Indivíduos com gota definida pelos critérios ACR 2015, incluídos entre fevereiro de 2019 e dezembro de 2021 

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥18 anos

• Pelo menos uma crise aguda de gota nos últimos 6 meses

• Indicação pelo ACR de início de terapia uricorredutora

• Ácido úrico sérico ≥0,36 mmol/L (6 mg/dL) no início do estudo. 

Critérios de Exclusão:

• História de contraindicação ou intolerância a alopurinol ou colchicina

• Uso concomitante de azatioprina, ciclosporina ou outros imunossupressores (pela interação com o alopurinol)

• Doença renal crônica em estágios 4 ou 5

• Comorbidades não-compensadas (insuficiência cardíaca, infarto recente, câncer avançado ou demência). 

Intervenção:

• Colchicina 0,5 mg 1x ao dia por 6 meses (+ alopurinol na dose inicial de 50 mg/dia se ClCr <60 mL/min/m² ou 100 mg/dia se ClCr ≥60 mL/min/m², com aumento mensal em 50 mg se ClCr <60 mL/min/m² ou 100 mg se ClCr ≥60 mL/min/m², com alvo de uricemia sérica <6 mg/dL).

Controle:

• Placebo 1x ao dia por 6 meses (+ alopurinol na dose inicial de 50 mg/dia se ClCr <60 mL/min/m² ou 100 mg/dia se ClCr ≥60 mL/min/m², com aumento mensal em 50 mg se ClCr <60 mL/min/m² ou 100 mg se ClCr ≥60 mL/min/m², com alvo de uricemia sérica <6 mg/dL).

Desfechos:

• Primário: número médio de crises agudas de gota por mês entre 0 e 6 meses. 

• Secundários: Número médio de crises de gota por mês entre 0 e 3 meses; entre 6 e 12 meses; percentual de pacientes com crises agudas em cada mês durante o estudo; tempo até a primeira crise de gota; alteração na uricemia sérica desde o início do estudo; alteração na contagem de tofos desde o início do estudo; alterações nas escalas visual analógica de dor, de limitação (HAQ) e de qualidade de vida associada à saúde desde o início do estudo. Desfecho de segurança: eventos adversos (sérios e não sérios) durante o estudo. 

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Colchicina (n=100) x Placebo (n=100)

  • Duração da gota: 10,7 x 12,4 anos

  • Ácido úrico sérico inicial: 9,36 x 8,64 mg/dL

  • ClCr: 77,4 x 77,4 mL/min/1,73 m²

  • Frequência de crises agudas de gota nos últimos 6 meses (mediana e interquartis): 2 (2-4) x 2 (1-4) 

  • Presença de tofos: 26 x 23%

Resultados:

• Observou-se um maior número de crises agudas de gota em 6 meses no grupo placebo em comparação ao grupo colchicina, e o critério de não-inferioridade não foi atingido (0,35 crises/mês x 0,61 crises/mês, diferença média entre grupos de 0,25 crises/mês, P=0,92 para não-inferioridade). 

• O número de crises de gota/mês nos meses 0 a 3 foi menor no grupo colchicina em comparação ao grupo placebo (0,45±0,09 x 0,74±0,09, P=0,02). 

• O número de crises aumentou no grupo colchicina após o 6º mês (descontinuação da colchicina), com pico no 9º mês e queda após, o que não foi observado no grupo placebo. Assim, o número médio de crises/mês no período de 0 a 12 meses foi semelhante entre os grupos (0,44±0,06 x 0,48±0,06, P=0,68).

• O nível sérico de ácido úrico foi semelhante entre os grupos nos meses 6 e 12. 

• Não houve diferença nos outros desfechos secundários entre os grupos.

• O número de efeitos adversos foi maior no grupo que recebeu colchicina, mas estes eventos adversos não foram atribuídos à medicação. O número de efeitos adversos atribuíveis à medicação foi similar entre os grupos. 

Conclusões:

• O uso de colchicina profilática no início do tratamento com alopurinol em dose baixa, seguido de aumento gradual, reduziu o número de crises agudas de gota e não foi considerado não-inferior ao placebo. 

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico randomizado metodologicamente apropriado e com poder para responder à pergunta do estudo.

• O seguimento adicional de 6 meses após a suspensão de colchicina permitiu observar um aumento no número de crises agudas nesse grupo em comparação ao grupo placebo, tornando o número de crises/ano equiparável entre os dois grupos. 

• Estudo que responde uma questão clínica extremamente relevante no manejo de pacientes com gota, com implicações diretas na prática médica

Pontos Fracos:

• As crises de gota em determinado período foram autorreportadas pelos pacientes e não avaliadas por médicos. Assim, o número de crises pode ter algum viés e a intensidade das crises não foi avaliada; 

• Fatores de risco sabidamente importantes para as crises agudas de gota não foram avaliados e levados em consideração na randomização dos pacientes entre os grupos, como hábitos dietéticos e consumo de álcool; 

• O estudo não incluiu pacientes com doença renal em estágios 4 e 5. Portanto, os resultados (em especial as análises de segurança) não podem ser generalizados para essa população.