Pergunta

• Em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente ativa, a adição de cladribina ao IFN-β, é segura e bem tolerada em comparação com placebo?

Background

• A quantidade de terapias modificadoras da doença disponíveis para o tratamento da esclerose múltipla recidivante-remitente (EMRR) aumentou nos últimos anos, mas muitos pacientes continuam a apresentar surtos e progressão da doença, o que indica a necessidade de novas opções de tratamento. Uma estratégia possível é combinar agentes eficazes para suprimir a atividade da doença de forma mais eficaz. A cladribina, um análogo sintético da desoxiadenosina, consegue reduzir sustentadamente os linfócitos T e B, envolvidos na patogênese da EM. Estudos prévios já apontam esses efeitos e provável benefício clínico.  Além disso, o regime via oral da cladribina oferece uma posologia confortável aos pacientes, diferentemente de outras terapias disponíveis. Portanto, este estudo de fase 2 avaliou a segurança como objetivo primário e, secundariamente, os potenciais benefícios do tratamento com cladribina em pacientes com surtos e progressão da doença enquanto em tratamento com interferon (IFN)-β. 

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado fase 2

• Multicêntrico (50 centros em 4 países: EUA, Rússia, Espanha e Itália)

• Duplo cego

• Controlado por placebo

• Randomização planejada em proporção de 2:1 (cladribina + interferon beta vs. placebo + interferon beta), mas a distribuição real dos participantes resultou em uma proporção de 2,6:1 devido à estratificação por local do estudo e tipo de interferon beta utilizado.

• Duração: 96 semanas

• Cálculo de 132 participantes para um poder estatístico de 80%, com nível de significância bicaudal de 0,05.

População

• Pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR) ou esclerose múltipla secundária progressiva (EMSP) com surtos (critérios de McDonald, 2005).

Critérios de Inclusão

• Idade entre 18 e 65 anos

• Tratamento com IFN-β por ≥48 semanas consecutivas antes da triagem, com pelo menos 1 surto nesse período.

• Estabilidade clínica (exceto surtos) nos 28 dias anteriores à triagem.

• Escore na Expanded Disability Status Scale (EDSS) entre 1,0 e 5,5.

• Parâmetros hematológicos normais dentro de 28 dias antes do início do estudo:

Critérios de Exclusão

• Presença de doenças infecciosas ou imunossupressoras.

• Tratamento prévio com terapias imunossupressoras ou citotóxicas em qualquer momento.

• Uso de terapia baseada em citocinas ou plasmaférese nos 3 meses anteriores ao início do estudo.

• Uso de hormônio adrenocorticotrófico nos 28 dias anteriores ao início do estudo.

• Gravidez ou amamentação.

• Tentativa de concepção.

• Histórico ou presença de malignidades.

• Uso de corticosteroides orais ou parenterais nos 28 dias anteriores ao início do estudo.

• Tratamento com imunoglobulina intravenosa nos 3 meses anteriores ao início do estudo.

Intervenção

• Comprimidos de cladribina 3,5  mg/kg administrados anualmente em ciclos curtos, combinados com interferon beta 

  • Inicialmente, o estudo planejava avaliar duas doses de cladribina (3,5 mg/kg e 5,25 mg/kg), com os pacientes recebendo comprimidos de 10 mg até atingir a dose acumulada correspondente. No entanto, após a identificação de linfopenia grave (88,2%) no grupo que recebeu 5,25 mg/kg, essa dose foi descontinuada. Os pacientes já randomizados para essa dose permaneceram no estudo, mas passaram a receber apenas interferon beta e foram acompanhados exclusivamente para análise de segurança.

Controle

• Placebo administrado nos mesmos intervalos da cladribina, associado ao interferon beta.

Desfechos

• Primário: segurança e tolerabilidade da cladribina associada ao interferon beta, com ênfase nos eventos adversos e toxicidade hematológica.

• Secundários: número de surtos qualificáveis; tempo até o primeiro surto; número médio de novas lesões com realce por gadolínio (Gd+) em T1, lesões ativas em T2 e lesões combinadas únicas ativas na ressonância magnética (RM); tempo até a progressão confirmada do EDSS por 3 meses.

• Surto: aumento de 2 pontos em ≥1 sistema funcional de Kurtzke ou de 1 ponto em ≥2 sistemas (exceto intestino/bexiga ou cognição), sem febre, durando ≥24h e após ≥30 dias de estabilidade clínica.

• Progressão confirmada do EDSS: aumento de ≥1.5 pontos se EDSS inicial = 0, ≥1.0 ponto se EDSS inicial entre 0.5 e 4.5, ou ≥0.5 ponto se EDSS inicial ≥5.0, confirmado após ≥3 meses.

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

Total = 172 pacientes // Masculino 30,3% e Feminino 69,7%

• Grupo Cladribina 3,5mg/kg + IFN-β (N=124) x IFN-β (N=48) 

• Idade (anos): 38,5 // 40,1

• Sexo feminino (%): 67,7 // 75,0

• Brancos (%): 96,0 // 95,8

• Peso (kg): 75,0 // 71,0

• Tempo desde o primeiro surto de EM até o início do estudo (anos): 9,98 // 10,83

• Tempo desde o surto mais recente até o início do estudo (meses): 5,10 // 5,39

• EDSS: 2,9 // 3,0

• EMRR (%): 86,3 // 83,3

• EMSP com surtos (%): 13,7 // 16,7

• Número de lesões T1 Gd+: 1,1 // 0,6

• Número de lesões hipointensas em T1: 9,0 // 9,3

• Volume da lesão T1 Gd+ (cm³): 1,5 // 1,0

• Volume de lesão T2 (cm³): 10,79 // 13,67

Resultados

• Houve um aumento importante na incidência de linfopenia no grupo cladribina + interferon beta, com 40,3% dos pacientes relatando esse evento adverso, contra 0% no grupo placebo. Além disso, 63,7% dos pacientes tratados com cladribina desenvolveram linfopenia grau 3/4 (contagem de linfócitos <500 células/mm³), em comparação com apenas 2,1% no grupo placebo. O tempo médio para recuperação da linfopenia grau 3/4 foi de 142,5 dias.

• Eventos adversos graves (SAEs) relacionados a infecções foram observados apenas nos pacientes tratados com cladribina, sendo 4 casos no protocolo alterado (3,5 mg/kg) e 2 casos no protocolo original (5,25 mg/kg). 

• Herpes zoster foi mais frequente no grupo cladribina, com 7 casos no protocolo alterado e 1 caso no protocolo original, enquanto nenhum caso foi registrado no grupo placebo.

• Neoplasias não foram significativamente aumentadas entre os grupos.

• Os pacientes tratados com cladribina + interferon beta tiveram 63% menos chances de apresentar recaídas ao longo do estudo em comparação com o grupo placebo (RR = 0,37; IC 95%: 0,22–0,63; p = 0,001). 

• Além disso, a formação de novas lesões T1 realçadas por gadolínio foi 90% menor no grupo cladribina, com uma média de 0,25 lesões por paciente, em comparação com 1,27 no grupo placebo (RR = 0,10; IC 95%: 0,03–0,37; p < 0,001).

• A progressão confirmada da incapacidade pelo EDSS foi semelhante entre os grupos

Conclusões

• Em pacientes com EM recorrente ativa apesar do tratamento com IFN-β, a adição de comprimidos de cladribina (3,5 mg/kg) apresentou um perfil de segurança limitado, com um aumento significativo na incidência de linfopenia. Apesar desse achado, a cladribina reduziu a taxa de recaídas e diminuiu a atividade inflamatória na ressonância magnética.

Ponto a Ponto

Pontos Fortes

• Desfechos de segurança bem definidos e objetivos.

• Definição de surto e progressão de doença objetiva. 

Pontos Fracos

• Baixa representatividade de participantes não europeus e não estadunidenses. 

• Não houve critérios clínicos na estratificação da randomização.

• Duração curta e baixo tamanho amostral.

• Não inclusão de DMDs classicamente utilizadas na doença.

• Como o desfecho primário não incluiu a eficácia, os resultados positivos observados devem ser interpretados com cautela