Pergunta:

• O uso de ciclosilicato de zircônio sódico facilita a manutenção de normocalemia durante a otimização da espironolactona em pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida?

Background:

• Antagonistas de receptores mineralocorticoides (ARM) são umas das medicações fundamentais no tratamento da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr), porém existe uma alta porcentagem de descontinuação da droga, chegando a 50% em algumas coortes, devido a efeitos colaterais, entre eles a hipercalemia. O advento de novos quelantes de potássio, com maior tolerabilidade gastrointestinal, traz a possibilidade do manejo da hipercalemia, sem a suspensão de drogas com impacto no tratamento da ICFEr. Entre os novos quelantes, está o Ciclosilicato de Zircônio Sódico (CZS), um cristal inorgânico administrado por via oral, que tem alta afinidade pelo íon K+ e troca K+ por hidrogênio e sódio. Este estudo avaliou a eficácia do CZS na manutenção de normocalemia para permitir doses otimizadas de espironolactona no tratamento da ICFEr.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado.

• Multicêntrico (85 centros em 8 países da Europa, América do Norte e América Latina).

• Duplo cego.

• Controlado por placebo.

• Randomização de retirada do CZS (1:1).

• Uma amostra de 166 participantes daria um poder de 90% para detectar uma diferença de 20% entre CZS e o placebo em relação ao desfecho primário.

• Duração: 4-6 semanas de fase run-in aberta + 6 meses de fase randomizada.

• Fase Run-In para garantir condições adequadas para avaliar a eficácia e segurança do CZS durante o uso otimizado de espironolactona. Objetivos específicos da fase de run-in foram: correção inicial de hipercalemia (potássio ≥5,1 mEq/L) com CZS; ajuste de espironolactona até dose alvo de 50 mg/dia; avanço para randomização com potássio normal (3,5–5,0 mEq/L) e espironolactona ≥25 mg/dia.

População:

• Pacientes adultos com insuficiência cardíaca (classe NYHA II-IV) e fração de ejeção ≤40% tratados com ARM ou em risco de hipercalemia, incluídos entre 2021 a 2023.

Critérios de Inclusão:

• Diagnóstico estabelecido de insuficiência cardíaca (duração ≥3 meses)

• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤40% 

• Sintomas Classe funcional NYHA II–IV

• Recebendo tratamento com

  • Inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou bloqueador do receptor da angiotensina (BRA) ou inibidor do receptor da angiotensina-neprilisina (ARNi).

  • Beta-bloqueador (a menos que contraindicado).

  • Em doses estáveis ​​por ≥4 semanas.

• Pacientes não tratados com ARM ou recebendo espironolactona ou eplerenona < 25 mg uma vez ao dia.

• Com evidências de hipercalemia prevalente (definida como K+ sérico 5,1–5,9 mEq/L e taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] ≥ 30 ml/min/1,73 m2) ou 

• Alto risco de hipercalemia (definida como histórico de K+ sérico > 5,0 mEq/L nos 36 meses anteriores e TFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m2 na triagem, ou K+ sérico 4,5–5,0 mEq/L com TFGe 30–60 ml/min/1,72 m2 ou idade > 75 anos na triagem)

Critérios de Exclusão:

• Pacientes hospitalizados com IC instáveis (pacientes internados por IC descompensada poderiam ser incluídos se hemodinamicamente estáveis)

• Hipotensão sintomática ou Pressão Arterial Sistólica <90 mmHg, 

• Doença renal em estágio final que requer hemodiálise ou com previsão de hemodiálise dentro de 3 meses, declínio >30% na TFGe nos 30 dias anteriores à inclusão,

• Intolerância prévia a ARM por ginecomastia. 

• Uso de quaisquer resinas de ligação de K+, suplementação de K+ ou diuréticos poupadores de K+ (exceto espironolactona ou eplerenone) dentro de 7 dias da inclusão.

Intervenção:

• Ciclosilicato de zircônio sódico, 10 g ao dia ajustável para manutenção de normocalemia.

Controle:

• Placebo correspondente.

Desfechos:

• Primário: resposta ótima ao tratamento, definida como o composto de: K+ sérico na faixa normal (3,5–5,0 mEq/L); uso de espironolactona ≥25 mg/dia; sem a necessidade de terapia de resgate para hipercalemia desde a visita anterior (meses 1–6 da fase randomizada).

• Secundários: normocalemia na dose randomizada de espironolactona sem necessidade de terapia de resgate (meses 1 a 6), uso de espironolactona ≥25 mg/dia (meses 1 a 6), tempo até o primeiro episódio de hipercalemia (K+ sérico >5,0 mEq/L), tempo até a primeira redução ou suspensão de espironolactona devido à hipercalemia, diferença no escore do KCCQ-CSS entre os grupos aos 6 meses.

• Segurança: eventos adversos gerais e graves, eventos adversos levando à descontinuação do tratamento, insuficiência cardíaca grave (incluindo hospitalizações e visitas urgentes), edema periférico avaliado por questionários específicos, hipocalemia, mortalidade cardiovascular e outros eventos monitorados por exames laboratoriais, sinais vitais e avaliações físicas.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• CZS (N=102) Placebo (N=101)

• Idade (anos): 73 x 69

• Sexo Masculino: 75% x 74%

• IMC (kg/m2): 28 x 28

• Comorbidades 

  • Diabetes tipo 2: 27% x 25%

  • Fibrilação Atrial: 35% x 36%

  • Internação prévia por IC: 47% x 51%

  • NYHA 

    • II: 83% x 84%

    • III/IV: 17% x 16%

• FEVE (%): 33 x 33

• Terapia de Ressincronização Cardíaca (TRC): 10% x 6%

• Cardioversor-desfibrilador implantável (CDI): 24% x 34%

• TFG (ml/min/1,73m²): 48 x 60

• NT-próBNP: 1268 x 910

• Potássio sérico: 5,0 x 5,0

• Terapia medicamentosa

  • IECA, BRA ou ARNI: 100% x 100%

  • Betabloqueador: 95% x 97%

  • Inibidor de SGLT2: 72% x 69%

  • Dose baixa de ARM: 44% x 61%

  • Diuréticos: 73% x 68%

• Dose de espironolactona na randomização

  • 12,5 - 50mg: 26% x 18%

  • 50mg: 74% x 82%

• Mediana de seguimento (dias): 179 x 177

Resultados:

• O uso de CZS levou a uma maior ocorrência de resposta ótima ao tratamento (desfecho primário) em comparação ao placebo (OR 4,45 [IC 95% 2,89–6,86], p<0,001; porcentagens estimadas 71% x 36%);

  • O CZS (em comparação com o placebo) melhorou os 4 primeiros dos 5 desfechos secundários testados hierarquicamente: 

  • Normocalemia com a dose randomizada de espironolactona e sem terapia de resgate para hipercalemia (OR 4,58 [IC 95% 2,78–7,55], p<0,001; porcentagens estimadas 58% vs. 23%); 

  • Dose de espironolactona ≥25 mg/dia (OR 4,33 [IC 95% 2,50–7,52], p<0,001; porcentagens estimadas 81% vs. 50%); 

  • Tempo até o primeiro episódio de hipercalemia (K+ >5,0 mEq/L) (HR 0,51 [IC 95% 0,37–0,71], p<0,001); 

  • Tempo até a primeira redução ou descontinuação da dose de espironolactona devido hipercalemia (HR 0,37 [IC 95% 0,17–0,73], p=0,006).

• Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos no NT-proBNP, na dose diária de diurético ou no KCCQ-CSS aos 6 meses;

• Nas análises de sensibilidade, o resultado do desfecho primário foi consistente mesmo com a definição de faixa normal do potássio sérico entre 3,5–5,5 mEq/L;

• Na análise de segurança, o desfecho composto por morte cardiovascular ou piora da insuficiência cardíaca foi mais frequente no grupo CZS (11% vs. 3%; p=0,034), embora a mortalidade cardiovascular tenha sido igual (1 evento em cada grupo). 

• Eventos de insuficiência cardíaca (hospitalização ou visita urgente) ocorreram em 10% no grupo CZS e 2% no placebo, com maior frequência de eventos adversos graves relacionados à insuficiência cardíaca (12% vs. 4%) e edema periférico (6% vs. 2%). Hipocalemia foi registrada em 7% dos participantes no grupo CZS.

Conclusões:

• Em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr) e hipercalemia, o ciclosilicato de zircônio sódico foi eficaz na otimização do uso e na titulação da dose de espironolactona, reduzindo tanto o risco de hipercalemia quanto a necessidade de redução ou descontinuação do medicamento.

Pontos Fortes:

• Inclusão de pacientes com hipercalemia prevalente ou em risco, favorecendo a aplicabilidade clínica, assim como alta taxa de adesão às terapias recomendadas por diretrizes, como INRA e SGLT2.

• Monitoramento detalhado de segurança e desfechos, incluindo eventos cardiovasculares e insuficiência cardíaca.

• Protocolo de run-in bem delineado, permitindo otimização da espironolactona antes da randomização.

Pontos Fracos:

• Tempo curto de seguimento

• Tamanho amostral pequeno para avaliar desfechos clínicos relevantes, como internações ou mortalidade, focando em um desfecho substituto, a otimização da espironolactona

• Desequilíbrios basais entre os grupos, com o grupo CZS apresentando pacientes mais graves

• Patrocinado pela AstraZeneca.