Pergunta:

• Em pacientes com artrite reumatoide ativa, a associação de certolizumabe ao metotrexato (MTX) é eficaz no controle articular e radiográfico em comparação ao uso de MTX isolado?

Background:

• Certolizumabe peguilado (CTZ-PEG) é um inibidor do TNF, composto de um fragmento Fab humanizado fundido a uma porção de polietilenoglicol (PEG) de 40 kD. Esta estrutura pode evitar potenciais efeitos mediados por Fc observados in vitro, como citotoxicidade ou apoptose mediada por células dependentes de complemento ou dependentes de anticorpos. A peguilação aumenta a meia-vida do CTZ-PEG em até 14 dias e contribui para a distribuição em tecidos inflamados. O presente estudo teve como objetivo avaliar a eficácia e segurança de 2 regimes posológicos de CTZ-PEG subcutâneo como terapia complementar ao MTX em pacientes com AR ativa, apesar do tratamento apenas com MTX.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de fase 3

• Multicêntrico (147 centros)

• Duplo cego e controlado por placebo

• Duração de 52 semanas.

• Randomização 2:2:1 para receber tratamento com 1 de 2 regimes de CTZ-PEG (400 mg nas semanas 0, 2 e 4, seguido de 200 mg ou 400mg a cada 2 semanas) mais MTX, ou com um regime de placebo (solução salina) mais MTX. 

População:

• Pacientes com AR ativa, incluídos entre 2005 a 2006

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥  18 anos

• Artrite reumatoide pelos critérios de 1987 ACR > 6 meses e < 15 anos.

• > 9 articulações com edema e > 9 articulações com dor

• VHS > 30 mm/h ou PCR > 15 mg/L

• Pacientes deveriam ter recebido MTX por > 6 meses, com dose estável >10 mg/semana por > 2 meses antes do início do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Qualquer outro diagnóstico de artrite inflamatória que não fosse AR.

• Histórico de tuberculose, ou comprovação de tuberculose por RX ou PPD reagente.

• Alto risco de infecção.

• Histórico de malignidade, doenças desmielinizantes, discrasias sanguíneas ou doença renal crônica ou cardíaca.

• Uso prévio de qualquer terapia biológica.

Intervenção:

• Certolizumabe peguilado de 400 mg nas semanas 0, 2 e 4, seguido de 200 mg ou 400 mg a cada 2 semanas a partir de então, administrado por via subcutânea como injeção reconstituída e sem conservantes, mais MTX.

Controle:

• Placebo (solução salina) nas semanas 0, 2 e 4, seguido a cada 2 semanas, mais MTX. 

Outros Tratamentos e Definições:

• Todos os pacientes precisaram continuar com o MTX na mesma dosagem que tomaram na entrada do estudo.

Desfechos:

• Primário: proporção de pacientes com resposta de 20% de melhora no critério do American College of Rheumatology (ACR20) na semana 24 e alteração média da linha de base na pontuação modificada de Sharp na semana 52.

• Secundários: alteração da linha de base na pontuação total modificada de Sharp na semana 24, a média no momento inicial da avaliação do índice de incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ) nas semanas 24 e 52, a taxa de resposta ACR20 na semana 52, e as taxas de resposta ACR50 e ACR70 nas semanas 24 e 52. Desfechos de segurança, como anormalidades laboratoriais e os eventos adversos, até 12 semanas após a última dose ter sido administrada. 

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Placebo (N=199)  x Grupo CTZ 200 (N=393) x Grupo CTZ 400 (N=390)

  • Idade (anos): 52,2 ± 11,2 x 51,4 ± 11,6 x 52,4 ± 11,7

• Características da doença:

  • Número de articulações dolorosas: 29,8 ± 13,0 x 30,8 ±12,4 x 31,1 ± 13,3

  • Número de articulações edemaciadas: 21,2 ± 9,7 x 21,7 ± 9,9 x 21,5 ± 9,8

  • Duração da doença (anos): 6,2 ± 4,4 x 6,1 ± 4,2 x 6,2 ±4,4

  • Média DAS 28- VHS (min, max): 7,0 ±4,9; 8,7 x 6,9 ± 4,3; 8,9 x 6,9 ± 4,8;9,1

  • Escore HAQ-DI (0-3): 1,7 ±0,6 x 1,7 ±0,6 x 1,7±0,6

  • % Fator reumatóide positivo (> 14 UI/ml): 82,8 x 79,6 x 83,6 

• Medicamento no início do estudo:

  • Número de DMARDs prévios (exceto MTX): 1,4 ± 1,4 x 1,3 ± 1,3 x 1,3 ± 1,3

  • Dose de metotrexato (mg/semana): 13,4 ± 4,2 x 13,6 ± 4,3 x 13,6 ± 4,0

Resultados:

• Na semana 24, foram observadas melhores proporções da resposta ACR20 para os grupos que receberam CTZ 200 mg e 400 mg (58,8% e 60,8%, respectivamente), em comparação com 13,6% do grupo placebo (p < 0,001).

• Os grupos com CTZ apresentaram maior inibição da progressão do dano estrutural em radiografias, avaliada pela pontuação total modificada de Sharp, em comparação com placebo (p < 0,001). 

• As proporções das respostas ACR50 e ACR70 nos grupos com CTZ também foram superiores ao placebo (p 0,001).

• O início da ação do CTZ foi rápido. Já na semana 1, uma maior proporção de pacientes nos grupos CTZ 200 mg e 400 mg obteve uma resposta ACR20 em comparação ao placebo (p 0,001). As proporções foram 22,9% e 22,3%, versus 5,6%.

• Pacientes em ambos grupos com CTZ apresentaram melhora significativa na função física. Essas melhorias foram evidentes logo na semana 1 e mantidas até a semana 52, conforme indicado pelos valores de HAQ-DI.

• A maioria dos eventos adversos foi leve ou de moderada intensidade. As proporções de eventos adversos que levaram à retirada foram de 3,3; 5,6; e 7,0 por 100 pacientes-ano nos grupos placebo, CTZ 200mg e CTZ 400mg. As infecções levaram à descontinuação do medicamento em 6 pacientes em cada grupo CTZ e 0 paciente no grupo placebo.

Conclusões:

A associação de certolizumabe pegol ao metotrexato demonstrou ser eficaz no controle da atividade articular e progressão radiográfica, em comparação ao metotrexato isolado.

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego.

• Todos os grupos, incluindo placebo, receberam terapia padrão com uso do mesmo DMARD, MTX.

• Utilizou índices objetivos como desfecho primário, tanto em atividade de doença quanto dano estrutural.

• Avaliou também o impacto da doença na vida do paciente pelos escores HAQ-DI, o que traz uma visão mais abrangente do impacto do tratamento.

Pontos Fracos:

• Estudo patrocinado pela UCB. 

• Pelos critérios de elegibilidade e exclusão, não captura pacientes pediátricos.

• O desfecho primário, resposta ACR20, avalia melhora de apenas 20% do critério ACR (ou seja, redução de 20% nas contagens das articulações dolorosas e edemaciadas e melhora em 3 das 5 variáveis: AVG do paciente, AVG do médico, dor, HAQ e provas inflamatórias de fase aguda) 

• Utilizou o critério de classificação antigo, de 1987, como critério de inclusão, o que apresenta menor sensibilidade e geralmente inclui pacientes com sequelas da doença.