Pergunta: 

• Qual a segurança do tratamento com células T CARv3-TEAM-E no tratamento do glioblastoma multiforme?

Background:

• O glioblastoma é um tumor cerebral primário agressivo, sendo que o prognóstico para recidiva é pobre e sem opções de tratamento eficazes. O tratamento com linfócitos T com receptor quimérico de antígeno (Chimeric antigen receptor – CAR) é uma opção promissora para o tratamento de neoplasias, principalmente as neoplasias hematológicas linfoides. O uso de células CAR-T em tumores sólidos é limitado no momento, devido ao desafio de ter apenas um antígeno alvo em uma doença heterogênea e aos mecanismos imunossupressores do microambiente tumoral.  Em um ensaio clínico anterior, a infusão periférica de células T CAR específicas da variante III do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (CART-EGFRvIII) mediou com segurança os efeitos on target em pacientes com glioblastoma. Apesar desta atividade, não foram observadas respostas radiográficas, e as células tumorais recidivantes expressaram a proteína EGFR do tipo selvagem e mostraram forte infiltração intra tumoral com células T reguladoras supressivas. No experimento atual, foi desenvolvida um produto de célula T projetada: CARv3-TEAM-E, que tem como alvo o EGFRvIII e utiliza uma célula CAR T de segunda geração, ao mesmo em que tempo secreta moléculas de anticorpo engajadoras de célula -T (T-cell–engaging antibody molecules – TEAMs) contra o EGFR selvagem (o qual não é expresso em cérebro normal, mas quase  sempre expresso em glioblastoma). Assim, foi desenvolvido o estudo -Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Patients with Glioblastoma (INCIPIENT) study- para avaliar a segurança desta terapia em pacientes com glioblastoma 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico não randomizado de fase 1

• Unicêntrico

• Aberto

• Estudos de fase 1 tem a proposta de avaliar a segurança de uma terapiaem uma amostra reduzida e controlada  para, se possível, prosseguir como novos estudos de eficácia 

População:

• Pacientes com glioblastoma EGFRvIII- positivo

Critérios de inclusão: 

• Idade ≥18 anos

• Glioblastoma EGFRvIII- positivo, grau 4 (OMS), documentado patologicamente

• Doença recidivada

• Doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão com pelo menos 10 mm de diâmetro na ressonância magnética (MRI)

Critérios de exclusão:

• Tratamento prévio de terapia direcionada ao EGFRvIII 

Intervenção: 

• Células T CARv3-TEAM-E

• Aplicação intraventricular de 10×10 ⁶ células T CARv3-TEAM-E como uma infusão única através de um reservatório Ommaya

Controle:

• Ausência de grupo controle

Desfechos:

• Primário: Toxicidade

  • Efeito tóxico limitante da dose foi definido como um efeito ao menos possivelmente relacionado ao produto sob investigação e não atribuído à progressão da doença.

• Quaisquer efeitos tóxicos relacionados de grau 4 ou superior (exceto síndrome de liberação de citocinas grau 3 ou 4 ou síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras que não se resolveu para grau 2 ou inferior em 3 semanas) ou qualquer efeito tóxico relacionado de grau 3 que não resolveu para grau 2 ou inferior em 2 semanas.

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

Paciente 1

• Homem, 74 anos

• GBM IDH selvagem e metilguanina-DNA metiltransferase metilada  MGMT ) metilado

• Tratamento prévio: Radioterapia + Temozolomida

• Recidiva radiológica após 12 meses do diagnóstico

• RNM no D1 após a infusão demonstrou rápida regressão do tumor

• Segunda infusão de 10×10 ⁶ células T CARv3-TEAM-E no dia 37 (ciclo 2)

• Retornou à sala de cirurgia no dia 72 para biópsia após a ressonância magnética de intervalo ter revelado progressão

• Biópsia líquida para número de cópias de EGFRvIII e EGFR no LCR e no soro diminuíram após o tratamento, assim como negativação de EGFRvIII na biópsia (imuno-histoquímica e sequenciamento de próxima geração)

Paciente 2

• Homem, 72 anos

• GBM IDH mutado e MGMT metilado

• Tratamento prévio: Radioterapia + Temozolomida

• Progressão radiológica 20 meses após o diagnóstico inicial

• Única infusão de 10×10 ⁶ células T CARv3-TEAM-E

• Redução da lesão pela RNM: No dia 2, a ressonância magnética foi realizada e mostrou uma diminuição na área transversal do tumor em 18,5%, que no dia 69 diminuiu ainda mais em 60,7% em relação ao valor basal pré-infusão. 

• Esta resposta continuou a melhorar e permaneceu na última avaliação, mais de 150 dias após uma única infusão, na ausência de terapia glicocorticoides ou antiangiogênica

• Biópsia líquida no LCR demonstrou redução do número de cópias da EGFRVIII

Paciente 3: 

• Mulher, 57 anos

• GNM IDH do tipo selvagem e MGMT não metilado

• tratamento prévio: Radioterapia + Temozolomida

  • Dose menor devido à plaquetopenia

• Recidiva radiológica após 6 meses do diagnóstico

• Recebeu 10×10 ⁶ células T CARv3-TEAM-E positivas para CAR através do cateter intraventricular. Uma ressonância magnética obtida no dia 5 após esta perfusão única mostrou regressão tumoral quase completa

• Evidências de recorrência 1 mês após a infusão.

Resultados: 

• Os eventos de grau 3 que foram pelo menos possivelmente atribuíveis ao produto experimental incluíram encefalopatia de grau 3 por 3 dias no Participante 1 e fadiga de grau 3 por 8 dias no Participante 3 (ambos considerados por um investigador como provavelmente relacionados ao tratamento) 

• O participante 1 morreu devido à progressão da doença 63 dias após a descontinuação do estudo. A causa da morte foi perfuração gastrointestinal enquanto o participante recebia bevacizumabe e dexametasona. Este evento não foi atribuído ao tratamento

• Todos os três participantes tiveram febre que atingiu o pico no dia 2 após a infusão 

• A terapia intravenosa com o antagonista do receptor de interleucina-1 anakinra (100 mg a cada 6 horas) foi utilizada de forma intermitente no tratamento das febres

•  Os níveis de marcadores inflamatórios sistêmicos aumentaram posteriormente e atingiram o pico na segunda e terceira semanas após a infusão, retornando aos valores basais no dia 30

Conclusões:

• O tratamento com células T CARv3-TEAM-E não resultou em eventos adversos superiores ao grau 3 ou efeitos tóxicos limitantes da dose. A regressão radiográfica do tumor foi dramática e rápida, ocorrendo poucos dias após o recebimento de uma única infusão intraventricular, mas as respostas foram transitórias em dois dos três participantes

Pontos Fortes:

• Primeiro estudo em humanos

• Respostas radiográficas dramáticas dentro de dias após uma única infusão intraventricular de células T CARv3-TEAM-E de duplo alvo.

• Demonstra que as células CAR T injetadas no compartimento intraventricular podem promover resposta antitumoral em pacientes com doença intraparenquimatosa

• Células T CARv3-TEAM-E mostraram sinais de atividade antitumoral na ausência de expressão de EGFRvIII (no Participante 3)

Pontos Fracos:

• Estudo de fase 1

• Estudo não randomizado ou controlado, com número pequeno de pacientes

• Esses efeitos foram transitórios em dois dos três participantes, e um participante teve uma regressão duradoura durante um período de acompanhamento de curto prazo