Pergunta:

• O uso de cateter nasal de alto fluxo é não inferior à ventilação não invasiva em relação á taxa de intubação ou óbito em 7 dias?

Background

• O cateter nasal de alto fluxo (CNAF) e a ventilação não invasiva (VNI) são utilizados em diversas situações para manejo da insuficiência respiratória. Entretanto, nem todos os pacientes conseguem tolerar bem a VNI devido ao desconforto. O CNAF oferece algumas vantagens que incluem a melhora da oxigenação, redução do espaço morto, potencial recrutamento alveolar, umidificação e aquecimento das vias aéreas e redução da PaCO₂. Além disso, mostrou-se mais confortável e tolerável do que a VNI. Em contrapartida, o CNAF pode ser menos efetivo que a VNI para a redução do trabalho respiratório nos casos de insuficiência respiratória aguda. Hoje, as evidências que suportam o uso de VNI são baseadas na comparação de VNI com cateter nasal de baixo fluxo e a eficácia do CNAF em comparação à VNI ainda é incerta. Neste cenário, o estudo RENOVATE avaliou a não inferioridade do CNAF em relação à VNI, e investigou uma possível superioridade na redução das taxas de intubação orotraqueal (IOT) ou óbito em grupos de pacientes hospitalizados com insuficiência respiratória aguda.

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado de não inferioridade  

• Multicêntrico, envolvendo 33 centros no Brasil

• Aberto

• Randomização na proporção de 1:1 em blocos e estratificada de acordo com o centro e grupo de pacientes

• Os pacientes foram inicialmente classificado em 1 de 4 grupos mutuamente excludentes: Imunocompetentes com hipóxia; Imunocomprometidos com hipóxia; DPOC exacerbado com acidose respiratória; Edema agudo de pulmão

• Após março de 2020, inevitavelmente pacientes com COVID-19 ingressaram nos estudos em um dos 4 grupos de pacientes e, após 2023, esses pacientes foram separados em um 5° grupo para fins de análise estatística

• Considerando um efeito absoluto de 36% para a VNI na taxa de intubação orotraqueal e que a margem de inferioridade não poderia exceder metade desse efeito.  Superioridade seria avaliada

População:

• Pacientes com insuficiência respiratória aguda em UTI, sala de emergência ou unidade de internação incluídos entre 2019 e 2021

Critérios de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos

• Insuficiência respiratória aguda, definido pela presença dos dois seguintes critérios:

  • Saturação periférica de O2 (SpO₂) < 90% ou PaO₂ < 60 mmHg em ar ambiente

  • Presença de esforço respiratório (uso de musculatura acessória, respiração paradoxal ou assincronia toraco-abdominal) ou taquipneia (FR > 25 irpm)

Critérios de exclusão:

• Necessidade de intubação orotraqueal (IOT) de urgência

• Instabilidade hemodinâmica

• Contraindicação ao uso de VNI

Intervenção:

• Uso de cateter nasal de alto fluxo administrado continuamente

• Iniciado com fluxo de 30 L/min para pacientes com DPOC com acidose respiratória e 45L/min para os demais

• Ajuste de fluxo gradual até o fluxo máximo tolerado pelo paciente, ou até o máximo de 60 L/min

• FiO2 iniciada a 50%, sendo ajustada para manter SpO₂ de 88 a 92% no grupo DPOC com acidose respiratória e entre 92 e 98% nos demais grupos

• O desmame poderia ser iniciado após 24h se houvesse melhora clínica

• Terapia de resgate com VNI foi permitida para pacientes do grupo DPOC e edema pulmonar cardiogênico a critério médico.

Controle:

• Uso de VNI, com máscara facial

• No grupo DPOC, a VNI foi ajustada com IPAP entre 12 e 16 cmH₂O e EPAP de 4 cmH₂O. Para os demais grupos, IPAP de 12 a 14 cmH₂O e EPAP de 8 cmH₂O

• O IPAP ou EPAP poderiam ser aumentadas independentemente em incrementos de 1 ou 2 cmH₂O até um máximo de 20 cmH₂O de IPAP e 12 cmH₂O para EPAP ou então até o máximo tolerado pelo paciente

• A FiO₂ foi ajustada para alvo de SpO₂ de 88 a 92% no grupo DPOC e 92 a 98% nos demais grupos.

Outros tratamentos:

• Antes da randomização, foi permitido o uso de O₂ em baixo fluxo para todos os pacientes, e a VNI foi permitida para a maioria dos pacientes, exceto para aqueles com edema pulmonar cardiogênico agudo

Desfechos:

• Primário: necessidade de IOT ou óbito em 7 dias

• Secundários: mortalidade em 28 dias, mortalidade em 90 dias, dias livres de ventilação mecânica em 28 dias

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• 1766 pacientes / 62% masculino e 38% feminino

• Hipoxia imunocompetente 

  • CNAF (N= 249) x VNI (N= 236)

  • Média de idade: 17 x 63

  • Sexo feminino: 46,2% x 44,7%

  • Mediana SAPS 3: 60 x 60

  • Uso de cateter de O2 de baixo fluxo antes da randomização: 92,4% x 92,4%

  • Uso de VNI antes da randomização: 39% x 34,3%

  • Mediana de SpO2: 86% x 86%

  • HAS: 51% x 51,7%

  • DM: 32,5% x 28,8%

  • SPOC: 28,1% x 27,5%

  • IC: 17,7% x 22,5%

  • DRC: 11,6% x 8,1%

  • Neoplasia: 8,4% x 6,4%

• Hipóxia imunocomprometido 

  • CNAF (N= 28) x VNI (N= 22)

  • Média de idade: 54 x 53

  • Sexo feminino: 42,9% x 31,9%

  • Mediana SAPS 3: 65 x 63

  • Uso de cateter de O2 de baixo fluxo antes da randomização: 82,1% x 85,7%

  • Uso de VNI antes da randomização: 17,9% x 18,2%

  • Mediana de FR: 29 x 29

  • Mediana de SpO2: 86% x 88%

  • HAS: 39,3% x 22,7%

  • DM: 10,7% x 9,1%

  • DPOC: 7,1% x 13,6%

  • IC: 0% x 9,1%

  • DRC: 3,6% x 13,6%

  • Neoplasia: 32,1% x 50,0%

• DPOC exacerbado com acidose respiratória 

  • CNAF (N= 35) x VNI (N= 42)

  • Média de idade: 74 x 71

  • Sexo feminino: 42,9% x 64,3%

  • Mediana SAPS 3: 63 x 58

  • Uso de cateter de O2 de baixo fluxo antes da randomização: 88,6% x 92,7%

  • Uso de VNI antes da randomização: 37,1% x 38,1%

  • Mediana de FR: 27 x 27

  • Mediana de SpO2: 83% x 85%

  • HAS: 60% x 52,4%

  • DM: 34,3% x 31%

  • DPOC: 100% x 100%

  • IC: 25,7% x 19%

  • DRC: 5,7% x 4,8%

  • Neoplasia: 0% x 4,8%

• Edema Agudo de Pulmão Cardiogênico 

  • CNAF (N= 136) x VNI (N= 136)

  • Média de idade: 71 x 70

  • Sexo feminino: 48,5% x 50%

  • Mediana SAPS 3: 58 x 59

  • Uso de cateter de O2 de baixo fluxo antes da randomização: 80,9% x 88,2%

  • Uso de VNI antes da randomização: 0% x 0,7%

  • Mediana de FR: 28 x 28

  • Mediana de SpO2: 88% x 88%

  • HAS: 76,5 x 86%

  • DM: 47,1% x 50,7%

  • DPOC: 19,1% x 24,3%

  • IC: 52,9% x 58,8%

  • DRC: 16,9% x 27,2%

  • Neoplasia: 2,2% x 2,2%

• Hipoxemia por COVID-19 

  • CNAF (N= 435) x VNI (N= 447)

  • Média de idade: 60 x 60

  • Sexo feminino: 32,2% x 34%

  • Mediana SAPS 3: 55 x 55

  • Uso de cateter de O2 de baixo fluxo antes da randomização: 89,4% x 85,7%

  • Uso de VNI antes da randomização: 25,7% x 28,9%

  • Mediana de FR: 30 x 29

  • Mediana de SpO2: 85% x 85%

  • HAS: 43,7% x 43,6%

  • DM: 25,5% x 24,2%

  • DPOC: 3,2% x 4,9%

  • IC: 6% x 4,9%

  • DRC: 6,7% x 8,1%

  • Neoplasia: 3,4% x 2,7%

Resultados:

• O recrutamento foi interrompido precocemente por futilidade em análise interina

• No grupo de pacientes imunocompetentes com hipoxemia, o cateter nasal de alto fluxo foi não inferior e não superior à VNI em relação a intubação ou óbito em 7 dias: 32,4% x 33,1% (OR 1,02; IC 95% 0,81 a 1,26, e PPNI de 0,999, PPS 0,687)

• No grupo DPOC exacerbado com acidose respiratória, o cateter nasal de alto fluxo foi não inferior e não superior à VNI em relação a intubação ou óbito em 7 dias: 28,6% x 26,2% (OR 1,05; IC 95% 0,79 a 1,36, e PPNI 0,992; PPS 0,546)

• No grupo edema agudo pulmonar cardiogênico, o cateter nasal de alto fluxo foi não inferior à VNI em relação a intubação ou óbito em 7 dias: 10,3% x 21,3% (OR 0,97; IC 95% 0,73 a 1,23, PPNI 0,997; PPS 0,608)

• No grupo hipoxemia com COVID-19, o cateter nasal de alto fluxo foi não inferior à VNI em relação a intubação ou óbito em 7 dias: 51,3% x 47,0% (OR 1,13; IC 95% 0,94 a 1,38, PPNI 0,997; PPS 0,568)

• No grupo de pacientes imunocomprometidos com hipoxemia, o cateter nasal de alto fluxo foi inferior à VNI em relação a intubação ou óbito em 7 dias: 57,1% x 36,4% (OR 1,07; IC 95% 0,81 a 1,39, e PPNI 0,989), sendo atingido critério de futilidade.

• Em relação aos desfechos secundários, mortalidade em 28 dias, mortalidade em 90 dias e dias livres de ventilação mecânica, não houve diferença entre os dois tipos de tratamento em nenhum dos 5 grupos de pacientes avaliados.

• A incidência de eventos adversos graves foi similar entre ambos os grupos de tratamento: 9,4% x 9,9%

Conclusões:

• O uso de cateter nasal de alto fluxo é não inferior à ventilação mecânica não invasiva em relação a intubação orotraqueal ou óbito em 7 dias para pacientes imunocompetentes com hipoxemia, DPOC exacerbado com acidose respiratória, hipoxemia por COVID-19 e edema agudo pulmonar cardiogênico.

Pontos fortes 

• Ensaio clínico randomizado multicêntrico, aumentando a validade externa dos resultados observados.

• Desfecho clinicamente relevante

Pontos Fracos

• Houve interrupção precoce do recrutamento do grupo de pacientes imunocomprometidos com hipoxemia, o que reduz o poder estatístico do estudo

• O grupo COVID-19 foi incluído em um grupo separado após março de 2023. Alguns pacientes do grupo imunocomprometido incluídos na análise interina, tinham COVID-19, o que pode interferir no resultado do estudo.

• Houve crossover elevado em alguns grupos: 9,2% em imunocompetentes com hipoxemia randomizados para CNAF, 22,9% em DPOC randomizados para CNAF, 5,1 em edema agudo randomizados para CNAF, 9% de COVID randomizados para CNAF e 7,6% de COVID randomizados para VNI. Essa alta taxa de crossover pode impactar no resultado final do estudo.

• Foi permitida a terapia de resgate com VNI em pacientes com DPOC e VNI. A permissão de resgate com VNI, pode diminuir a capacidade de identificação e falha terapêutica no grupo CNAF.

• Análise estatística permitindo que um paciente fosse incluído em mais de um grupo (borrowing), o que é interessante para aumentar a amostra, mas aumenta a complexidade estatística do estudo