Pergunta:

• O uso de cabozantinibe aumenta a sobrevida livre de progressão em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados?

Background:

• Os tumores neuroendócrinos (TNE) fazem parte de um grupo heterogêneo de neoplasias, geralmente de origem no trato gastrointestinal (TGI), pulmão ou pâncreas. Em caso de tumores avançados, a maioria dos pacientes acaba apresentando progressão da doença, mesmo com as terapias disponíveis atualmente (análogo de somatostatina, Lu-177 Dotatate ou everolimus para tumores extrapancreáticos e sunitinibe ou quimioterapia com agentes alquilantes para tumores pancreáticos). O cabozantinibe é uma molécula oral que inibe múltiplas vias de tirosina quinases, incluindo os receptores de VEGF, MET, AXL e RET. A inibição da angiogênese é uma via essencial na patogenicidade dos tumores neuroendócrinos. O estudo CABINET buscou avaliar a eficácia do cabozantinibe em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados pancreáticos ou extrapancreáticos.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico: 62 centros nos Estados Unidos

• Duplo-cego (mantido até a ocorrência da progressão da doença, efeitos tóxicos inaceitáveis ou retirada do consentimento)

• Controlado por placebo

• 2 coortes independentes: tumores pancreáticos e tumores extrapancreáticos 

• Randomização na proporção 2:1 (2 cabozantinibe: 1 placebo), estratificado pelo uso de análogo de somatostatina e pelo sítio do tumor primário (TGI “midgut” e local indeterminado vs. TGI “non midgut”, pulmão ou outros) na coorte de tumores extrapancreáticos; e estratificados pelo uso de análogo de somatostatina e pelo uso prévio de sunitinibe na coorte de tumores pancreáticos

• Estimou-se 210 pacientes para a coorte de tumores extrapancreáticos e 185 para a coorte de pancreáticos com poder de 90% e um erro alfa bicaudal de 5% para detectar uma razão de risco (HR) para o desfecho primário de 0,583 nos pacientes recebendo cabozantinibe, comparado a 0,568 no grupo placebo

População:

• Pacientes adultos com tumores neuroendócrinos avançados incluídos em 2018 a 2023. 

Critérios de Inclusão:

• Idade > 18 anos.

• Tumor neuroendócrino confirmado histologicamente, localmente avançado ou metastático, moderadamente ou bem diferenciados, pancreático ou extrapancreático.

• Grau 1 a 3 da OMS (grau 3 indica tumores com maiores índices de proliferação).

• Evidências de progressão da doença nos últimos 12 meses, de acordo com os critérios RECIST 1.1.

• ECOG 0 a 2 (em uma escala de 0 a 5, sendo que números maiores indicam maior  grau de incapacidade).

• Progressão de doença ou efeito colateral inaceitável que tenha levado à descontinuação de uma terapia aprovada pelo FDA.

• Permitida a continuidade do tratamento com análogo de somatostatina, se dose estável nos últimos 2 meses. 

Critérios de Exclusão:

• Carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado ou tumor de alto grau sem especificação do grau de diferenciação.

Intervenção:

• Cabozantinibe 60 mg, via oral, 1x/dia

  • A dose poderia ser ajustada para 40 mg ou 20 mg em caso de efeitos adversos

Controle:

• Placebo, via oral, 1x/dia

Desfechos:

• Primário: sobrevida livre de progressão a partir do tempo da randomização (de acordo com os critérios do RECIST 1.1) ou morte por qualquer causa. 

• Secundários: resposta objetiva confirmada (dois exames demonstrando resposta completa ou parcial, de acordo com o RECIST 1.1), sobrevida global e desfechos de segurança. 

Características dos Pacientes:

Coorte Extrapancreática 

 

Masculino
Feminino

 

• Cabozantinibe (N = 134) x Placebo (N = 69)

• Mediana de Idade (anos): 66 x 66 

• Sexo feminino: 55% x 45% 

• ECOG:

  • 0: 37% x 46%

  • 1: 63% x 52%

• Sítio do tumor primário 

  • Trato gastrointestinal: 52% x 67%

  • Pulmão: 20% x 17% 

  • Timo: 4% x 6% 

  • Pâncreas: 3% x 4% (classificação errada na inclusão do estudo, por isso foram incluídos nessa coorte)

  • Outros: 4% x 3%

  • Desconhecido: 16% x 3%

• Grau tumoral

  • Grau 1: 28% x 22%

  • Grau 2: 64% x 70%

  • Grau 3: 6% x 7%

  • Desconhecido: 2% x 1% 

• Tumor funcionante: 31% x 36%

• Uso de análogo de somatostatina: 69% x 70% 

• Terapias sistêmicas prévias

  • Análogo de somatostatina: 93% x 93%

  • Lu-177 Dotatate: 60% x 59%

  • Everolimus: 72% x 64%

  • Temozolamida com ou sem capecitabina: 32% x 29% 

  • Cisplatina ou carboplatina mais etoposídeo: 8% x 12%

Coorte Pancreática 

 

Masculino
Feminino

 

• Cabozantinibe (N = 64) x Placebo (N = 31)

• Idade média (anos): 60 (29 - 79) x 64 (39 - 79)

• Sexo feminino: 42% x 42% 

• ECOG:

  • 0: 55% x 48%

  • 1: 44% x 52%

• Sítio do tumor primário 

  • Pâncreas: 97% x 97%

  • Trato gastrointestinal: 3% x 3% (classificação errada na inclusão do estudo)

• Grau tumoral

  • Grau 1: 22% x 22%

  • Grau 2: 61% x 61%

  • Grau 3: 12% x 10%

  • Desconhecido: 5% x 6% 

• Tumor funcionante: 17% x 16%

• Uso de análogo de somatostatina: 55% x 55% 

• Terapias sistêmicas prévias

  • Análogo de somatostatina: 98% x 97%

  • Lu-177 Dotatate: 59% x 58%

  • Everolimus: 80% x 81%

  • Temozolamida com ou sem capecitabina: 67% x 52% 

  • Sunitinib: 28% x 22%

Resultados:

• O estudo foi interrompido precocemente após a análise interina demonstrar superioridade.

• Cabozantinibe evitou a progressão dos tumores neuroendócrinos avançados tanto na coorte de tumores extrapancreáticos como na de tumores pancreáticos.

 

 

• O uso de cabozantinibe foi associado a um risco 62% menor, em média, de progressão de doença ou óbito na coorte de TNEs extrapancreáticos (HR 0,38; IC 95% 0,25 a 0,59, p < 0,001) durante um seguimento médio de 10,2 meses.

 

 

• O uso de cabozantinibe foi associado a um risco 77% menor, em média, de progressão de doença ou óbito na coorte de TNEs pancreáticos (HR 0,23; IC 95% 0,12 a 0,42; p < 0,001) durante um seguimento médio de 13,8 meses.

• A sobrevida média livre de doença foi de 8,4 meses com placebo (IC 95% 3,0 a 5,7) na coorte de TNEs extrapancreaticos.

• A sobrevida média livre de doença foi de 13,8 meses com cabozantinibe (IC 95% 9,2 a 18,5), em comparação com 4,4 meses com placebo (IC 95% 3,0 a 5,9) na coorte de TNEs pancreáticos.

• Não houve diferença estatisticamente significativa no risco de óbito entre os grupos nas duas coortes. 

• Indicadores de qualidade de vida foram semelhantes entre os grupos.

• Tratamento subsequente foi necessário em 45% do grupo cabozantinibe e em 67% do placebo na coorte de TNEs extrapancreáticos e em 51% do grupo cabozantinibe e 62% do placebo na coorte de TNEs pancreáticos. 

• Os efeitos colaterais grau 3 e 4 mais frequentes relacionados ao uso de cabozantinibe foram hipertensão (21%), cansaço (13%) e diarreia (11%) na coorte de TNEs extrapancreaticos; e hipertensão (22%), cansaço (11%) e eventos tromboembólicos (11%) na coorte de TNEs pancreáticos. 

• Cerca de 31% dos pacientes do grupo cabozantinibe na coorte de TNEs extrapancreáticos e 20% na coorte de TNEs pancreáticos precisaram suspender a medicação devido a efeitos colaterais. 

• Quatro pacientes do grupo cabozantinibe na coorte de TNEs extrapancreáticos apresentaram efeitos colaterais grau 5 (hemorragia gástrica, parada cardíaca e óbito de causa não especificada).

• Ao final do estudo, apenas 16% dos pacientes do grupo de intervenção extrapancreático e 22% dos pacientes do grupo de intervenção pancreático continuavam recebendo cabozantinibe. O motivo mais comum para a descontinuação do tratamento em ambas as coortes foi a progressão da doença.

• Na coorte de tumores extrapancreáticos, 33% do grupo placebo recebeu cabozantinibe. Na coorte de tumores pancreático, 41% do grupo placebo recebeu cabozantinibe.

Conclusões:

• O uso de cabozantinibe foi eficaz em aumentar a sobrevida livre de progressão em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados. 

Pontos Fortes:

• Análise por intenção de tratar

• Desenho do estudo randomizado, controlado por placebo e multicêntrico

• Inclusão de pacientes com doença progressiva e estratificação de acordo com a localização do tumor 

Pontos Fracos:

• Não demonstrou redução de mortalidade, embora essa análise possa ter sido prejudicada pelo alto número de “crossovers” e pelas altas taxas de tratamento subsequente com outras terapias oncológicas 

• Interrupção prematura do estudo após a análise interina, o que potencialmente pode ter superestimado o efeito do tratamento

• Menor número de eventos em cada coorte do que o planejado no desenho do estudo (111 eventos de 164 planejados na coorte de TNEs extrapancreáticos e 57 eventos de 95 planejados na coorte de TNEs pancreáticos) 

• Uso de placebo e não de um comparador ativo (escolhido porque a eficácia do tratamento de TNEs avançados após tratamento com Lu-177 Dotatate ou agentes alvos não é bem estabelecida).