Cabozantinibe para o Tratamento de Tumores Neuroendócrinos Avançados
05 de dezembro de 2024
8 minutos de leitura
O uso de cabozantinibe aumenta a sobrevida livre de progressão em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados?
Os tumores neuroendócrinos (TNE) fazem parte de um grupo heterogêneo de neoplasias, geralmente de origem no trato gastrointestinal (TGI), pulmão ou pâncreas. Em caso de tumores avançados, a maioria dos pacientes acaba apresentando progressão da doença, mesmo com as terapias disponíveis atualmente (análogo de somatostatina, Lu-177 Dotatate ou everolimus para tumores extrapancreáticos e sunitinibe ou quimioterapia com agentes alquilantes para tumores pancreáticos). O cabozantinibe é uma molécula oral que inibe múltiplas vias de tirosina quinases, incluindo os receptores de VEGF, MET, AXL e RET. A inibição da angiogênese é uma via essencial na patogenicidade dos tumores neuroendócrinos. O estudo CABINET buscou avaliar a eficácia do cabozantinibe em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados pancreáticos ou extrapancreáticos.
Ensaio clínico randomizado
Multicêntrico: 62 centros nos Estados Unidos
Duplo-cego (mantido até a ocorrência da progressão da doença, efeitos tóxicos inaceitáveis ou retirada do consentimento)
Controlado por placebo
2 coortes independentes: tumores pancreáticos e tumores extrapancreáticos
Randomização na proporção 2:1 (2 cabozantinibe: 1 placebo), estratificado pelo uso de análogo de somatostatina e pelo sítio do tumor primário (TGI “midgut” e local indeterminado vs. TGI “non midgut”, pulmão ou outros) na coorte de tumores extrapancreáticos; e estratificados pelo uso de análogo de somatostatina e pelo uso prévio de sunitinibe na coorte de tumores pancreáticos
Estimou-se 210 pacientes para a coorte de tumores extrapancreáticos e 185 para a coorte de pancreáticos com poder de 90% e um erro alfa bicaudal de 5% para detectar uma razão de risco (HR) para o desfecho primário de 0,583 nos pacientes recebendo cabozantinibe, comparado a 0,568 no grupo placebo
Pacientes adultos com tumores neuroendócrinos avançados incluídos em 2018 a 2023.
Idade > 18 anos.
Tumor neuroendócrino confirmado histologicamente, localmente avançado ou metastático, moderadamente ou bem diferenciados, pancreático ou extrapancreático.
Grau 1 a 3 da OMS (grau 3 indica tumores com maiores índices de proliferação).
Evidências de progressão da doença nos últimos 12 meses, de acordo com os critérios RECIST 1.1.
ECOG 0 a 2 (em uma escala de 0 a 5, sendo que números maiores indicam maior grau de incapacidade).
Progressão de doença ou efeito colateral inaceitável que tenha levado à descontinuação de uma terapia aprovada pelo FDA.
Permitida a continuidade do tratamento com análogo de somatostatina, se dose estável nos últimos 2 meses.
Carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado ou tumor de alto grau sem especificação do grau de diferenciação.
Cabozantinibe 60 mg, via oral, 1x/dia
A dose poderia ser ajustada para 40 mg ou 20 mg em caso de efeitos adversos
Placebo, via oral, 1x/dia
Primário: sobrevida livre de progressão a partir do tempo da randomização (de acordo com os critérios do RECIST 1.1) ou morte por qualquer causa.
Secundários: resposta objetiva confirmada (dois exames demonstrando resposta completa ou parcial, de acordo com o RECIST 1.1), sobrevida global e desfechos de segurança.
Coorte Extrapancreática
MasculinoFeminino
Cabozantinibe (N = 134) x Placebo (N = 69)
Mediana de Idade (anos): 66 x 66
Sexo feminino: 55% x 45%
ECOG:
0: 37% x 46%
1: 63% x 52%
Sítio do tumor primário
Trato gastrointestinal: 52% x 67%
Pulmão: 20% x 17%
Timo: 4% x 6%
Pâncreas: 3% x 4% (classificação errada na inclusão do estudo, por isso foram incluídos nessa coorte)
Outros: 4% x 3%
Desconhecido: 16% x 3%
Grau tumoral
Grau 1: 28% x 22%
Grau 2: 64% x 70%
Grau 3: 6% x 7%
Desconhecido: 2% x 1%
Tumor funcionante: 31% x 36%
Uso de análogo de somatostatina: 69% x 70%
Terapias sistêmicas prévias
Análogo de somatostatina: 93% x 93%
Lu-177 Dotatate: 60% x 59%
Everolimus: 72% x 64%
Temozolamida com ou sem capecitabina: 32% x 29%
Cisplatina ou carboplatina mais etoposídeo: 8% x 12%
Coorte Pancreática
MasculinoFeminino
Cabozantinibe (N = 64) x Placebo (N = 31)
Idade média (anos): 60 (29 - 79) x 64 (39 - 79)
Sexo feminino: 42% x 42%
ECOG:
0: 55% x 48%
1: 44% x 52%
Sítio do tumor primário
Pâncreas: 97% x 97%
Trato gastrointestinal: 3% x 3% (classificação errada na inclusão do estudo)
Grau tumoral
Grau 1: 22% x 22%
Grau 2: 61% x 61%
Grau 3: 12% x 10%
Desconhecido: 5% x 6%
Tumor funcionante: 17% x 16%
Uso de análogo de somatostatina: 55% x 55%
Terapias sistêmicas prévias
Análogo de somatostatina: 98% x 97%
Lu-177 Dotatate: 59% x 58%
Everolimus: 80% x 81%
Temozolamida com ou sem capecitabina: 67% x 52%
Sunitinib: 28% x 22%
O estudo foi interrompido precocemente após a análise interina demonstrar superioridade.
Cabozantinibe evitou a progressão dos tumores neuroendócrinos avançados tanto na coorte de tumores extrapancreáticos como na de tumores pancreáticos.
O uso de cabozantinibe foi associado a um risco 62% menor, em média, de progressão de doença ou óbito na coorte de TNEs extrapancreáticos (HR 0,38; IC 95% 0,25 a 0,59, p < 0,001) durante um seguimento médio de 10,2 meses.
O uso de cabozantinibe foi associado a um risco 77% menor, em média, de progressão de doença ou óbito na coorte de TNEs pancreáticos (HR 0,23; IC 95% 0,12 a 0,42; p < 0,001) durante um seguimento médio de 13,8 meses.
A sobrevida média livre de doença foi de 8,4 meses com placebo (IC 95% 3,0 a 5,7) na coorte de TNEs extrapancreaticos.
A sobrevida média livre de doença foi de 13,8 meses com cabozantinibe (IC 95% 9,2 a 18,5), em comparação com 4,4 meses com placebo (IC 95% 3,0 a 5,9) na coorte de TNEs pancreáticos.
Não houve diferença estatisticamente significativa no risco de óbito entre os grupos nas duas coortes.
Indicadores de qualidade de vida foram semelhantes entre os grupos.
Tratamento subsequente foi necessário em 45% do grupo cabozantinibe e em 67% do placebo na coorte de TNEs extrapancreáticos e em 51% do grupo cabozantinibe e 62% do placebo na coorte de TNEs pancreáticos.
Os efeitos colaterais grau 3 e 4 mais frequentes relacionados ao uso de cabozantinibe foram hipertensão (21%), cansaço (13%) e diarreia (11%) na coorte de TNEs extrapancreaticos; e hipertensão (22%), cansaço (11%) e eventos tromboembólicos (11%) na coorte de TNEs pancreáticos.
Cerca de 31% dos pacientes do grupo cabozantinibe na coorte de TNEs extrapancreáticos e 20% na coorte de TNEs pancreáticos precisaram suspender a medicação devido a efeitos colaterais.
Quatro pacientes do grupo cabozantinibe na coorte de TNEs extrapancreáticos apresentaram efeitos colaterais grau 5 (hemorragia gástrica, parada cardíaca e óbito de causa não especificada).
Ao final do estudo, apenas 16% dos pacientes do grupo de intervenção extrapancreático e 22% dos pacientes do grupo de intervenção pancreático continuavam recebendo cabozantinibe. O motivo mais comum para a descontinuação do tratamento em ambas as coortes foi a progressão da doença.
Na coorte de tumores extrapancreáticos, 33% do grupo placebo recebeu cabozantinibe. Na coorte de tumores pancreático, 41% do grupo placebo recebeu cabozantinibe.
O uso de cabozantinibe foi eficaz em aumentar a sobrevida livre de progressão em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados.
Análise por intenção de tratar
Desenho do estudo randomizado, controlado por placebo e multicêntrico
Inclusão de pacientes com doença progressiva e estratificação de acordo com a localização do tumor
Não demonstrou redução de mortalidade, embora essa análise possa ter sido prejudicada pelo alto número de “crossovers” e pelas altas taxas de tratamento subsequente com outras terapias oncológicas
Interrupção prematura do estudo após a análise interina, o que potencialmente pode ter superestimado o efeito do tratamento
Menor número de eventos em cada coorte do que o planejado no desenho do estudo (111 eventos de 164 planejados na coorte de TNEs extrapancreáticos e 57 eventos de 95 planejados na coorte de TNEs pancreáticos)
Uso de placebo e não de um comparador ativo (escolhido porque a eficácia do tratamento de TNEs avançados após tratamento com Lu-177 Dotatate ou agentes alvos não é bem estabelecida).
Autor do conteúdo
Bibiana Boger
Referências
Públicação Oficial
https://app.doctodoc.com.br/conteudos/cabozantinibe-para-o-tratamento-de-tumores-neuroendocrinos-avancados
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