Pergunta:

• O bisoprolol reduz o número de exacerbações em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica?

Background:

• A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma importante causa de morbidade e mortalidade, mundialmente. Estudos observacionais mostraram que o uso do beta-bloqueador pode estar associado a risco reduzido de exacerbações do DPOC. No entanto, um estudo recente mostrou que o metoprolol não apenas não está associado à redução do risco de exacerbações do DPOC, mas também pode aumentar tal risco, gerando admissões hospitalares. Dessa forma, foi realizado o estudo BICS, com o objetivo de avaliar se a adição do beta-bloqueador β1 seletivo bisoprolol ao tratamento de pacientes com DPOC em alto risco de exacerbação pode reduzir as taxas de exacerbações do DPOC moderadas a graves

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico  (76 centros no Reino Unido)

• Duplo cego

• Estimado que 669 pacientes eram necessários em cada grupo para detectar uma redução de 15% nas exacerbações, com poder de 90%, em nível alfa bilateral de 5%. Assumindo uma desistência de 15% do tratamento do estudo, 787 pacientes eram necessários em cada grupo do estudo (1574, no total)

• Randomização eletrônica na razão de 1:1 em blocos de tamanhos variados e estratificado por centro e tipo de clínica (cuidado primário ou secundário)

População:

• Pacientes portadores de DPOC selecionados entre 2018 e 2022 

Critérios de inclusão:

• Idade ≥ 40 anos

• Tabagismo (pelo menos 10 maços/ano).

• Diagnóstico estabelecido de DPOC, recebendo tratamento de acordo com as diretrizes locais. 

• Pelo menos 2 exacerbações necessitando de antibióticos e/ou corticosteroides orais, no ano anterior à seleção, com base no relatório do paciente ou história de pelo menos 2 exacerbações, com intervalo de 12 meses entre elas, necessitando de tratamento com antibióticos e/ou corticosteroides orais 

• Estabilidade clínica sem exacerbação do DPOC por pelo menos 4 semanas.

Critérios de exclusão:

• Diagnóstico respiratório único de asma.

• Doença respiratória predominante, que não seja DPOC

• Qualquer outra doença significativa que pudesse colocar o paciente em risco devido à participação no estudo ou que pudesse influenciar os resultados do estudo

• Uso atual de beta-bloqueador, hipersensibilidade suspeita ou conhecida a beta-bloqueadores

• Gestação atual, planejada ou amamentação durante o estudo

• Frequência cardíaca < 60 bpm ou pressão arterial sistólica < 100 mmHg

• Bloqueio atrioventricular de 2º e 3º grau

• Insuficiência cardíaca diagnosticada ou infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda no último ano antes da seleção

• Tratamento com drogas que pudessem interagir com beta-bloqueadores, agravando a bradicardia

• Doença arterial periférica grave, formas graves da síndrome de Raynaud, miastenia gravis, paralisia hipocalêmica periódica, feocromocitoma, tireotoxicose, psoríase

Intervenção:

• Bisoprolol via oral

• A dose inicial da droga de estudo era de 1,25mg/dia e aumentada de forma gradual, conforme tolerado, em 4 avaliações de titulação, durante aproximadamente 7 semanas

Controle:

• Placebo via oral 

Outros tratamentos e definições:

• Após o fim do escalonamento das doses, os pacientes permaneciam com doses únicas e fixas diárias de bisoprolol (de 1,25; 2,5;3,75 ou 5mg) ou o placebo equivalente pelo restante das 52 semanas de tratamento. No fim deste período, a medicação de estudo era titulada.

• O estudo foi interrompido em maio/2022 pois o provedor não poderia financiar o estudo pelo tempo necessário para que houvesse a seleção do número de pacientes calculado inicialmente

Desfechos:

• Primário: número de exacerbações de DPOC, reportadas pelo paciente e tratadas com antibióticos, corticosteroides orais ou ambos, durante o período de 52 semanas de tratamento

• Secundários: número de admissões hospitalares com diagnóstico primário de exacerbação de DPOC; tempo até a primeira exacerbação de DPOC; número de visitas ao setor de emergência; número total de eventos cardiovasculares adversos maiores (morte cardiovascular, hospitalização por infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca ou acidente vascular encefálico), angioplastia coronariana ou cirurgia de revascularização miocárdica; eventos adversos relacionados as medicações do estudo; status de saúde relacionado à doença utilizando o Teste de Avaliação do DPOC (CAT); qualidade de vida relacionada à saúde utilizando o escore EQ-5D-5L; falta de ar medida pelo Baseline and Transition Dyspnoea Indices (BDI e TDI); função pulmonar de acordo com espirometria; mortalidade por todas as causas, respiratória e cardíaca; custo incremental por exacerbação evitada; custos ao NHS e pacientes e rentabilidade ao longo da vida, com base em modelos de extrapolação.

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Bisoprolol (N=259) x Grupo Controle (N=256):

• Idade (anos): 67,7 (8) x 67,7 (7,7)

• IMC: 26,4 (5,7) x 27,2 (6,6)

• Tabagismo atual: 30,1% x 32%

• Maços-ano (média): 45,1 (24,4) x 45,2 (26)

• Exacerbações nos últimos 12 meses: 3,5 (1,8) x 3,6 (2,1)

• Exacerbações com hospitalizações nos últimos 12 meses:  0,4 (0,8) x 0,5 (1,1)

• Hipertensão: 28,2% x 30,9%

• Osteoporose: 13,1% x 14,5%

• Asma diagnosticada após 40 anos: 10,8% x 13,7%

• Diabetes: 8,5% x 12,9%

• Eventos cerebrovasculares: 5% x 6,6%

• Doença isquêmica coronariana: 4,2% x 4,3%

Resultados:

• Não houve diferença significativa no número de exacerbações anuais entre os grupos

• Houve 526 exacerbações de DPOC no grupo intervenção (com uma média de 2,03/ano) e 513 exacerbações no grupo controle (com uma média de 2,01/ano). A razão de taxa de incidência ajustada para bisoprolol versus placebo foi de 0,97 (IC95%; 0,84 – 1,13; p=0,72)

• O tempo médio até a primeira exacerbação de DPOC após randomização foi de 96 dias (IQR 27 – 172,5 dias) para o grupo intervenção e 70 dias (IQR 27 – 160 dias) para o grupo controle (hazard ratio ajustado 0,94; IC95% 0,78 – 1,16; p=0,60)

• Não houve diferença entre os grupos na taxa de hospitalizações relacionadas à exacerbação de DPOC ou em hospitalizações não relacionadas ao DPOC

• A hazard ratio para mortalidade por todas as causas no grupo intervenção, quando comparada ao grupo controle foi de 0,77 (IC95% 0,34 – 1,73; p=0,53) e a hazard ratio para mortalidade relacionada ao DPOC foi de 0,19 (IC95% 0,04 – 0,88; p=0,03), no grupo intervenção versus grupo controle

• O número de eventos adversos graves foi similar entre os grupos de tratamento (bisoprolol: 14,5% versus placebo: 14,3%; risco relativo 1,01; IC95% 0,62 – 1,66; p=0,96)

• O bisoprolol não foi associado a aumento de eventos adversos respiratórios graves

Conclusões:

• Em pacientes com DPOC em alto risco de exacerbação, o tratamento com bisoprolol não reduz o número de exacerbações auto reportadas, necessitando de tratamento com antibióticos e/ou corticosteroides orais, quando comparado ao placebo

Pontos Fortes: 

• Avaliou tratamento oral, com droga segura em pacientes portadores de DPOC (um betabloqueador β1 seletivo), com o objetivo de evitar exacerbações e, consequentemente, hospitalizações, o que possui forte impacto em nossa prática clínica

• Proporção balanceada entre pacientes do sexo masculino e feminino

• Boa proporção de distribuição de comorbidades entre os grupos, o que reduz viés de seleção.

Pontos Fracos:

• O estudo não conseguiu selecionar o número ideal calculado de pacientes devido à pandemia do COVID-19, o que compromete a validade de seus resultados (perda de poder)

• Foi suspenso antes do tempo previsto, devido a dificuldades de financiamento.

• Não houve relato em relação à etnia dos pacientes. Dessa forma, os resultados do estudo não podem ser aplicados em populações diversas, ao redor do mundo.