População

• Pacientes hospitalizados por síndrome coronariana aguda entre 2005 e 2010.

Critérios de Inclusão

• Idade ≥ 50 anos

• Hospitalização nos últimos 10 dias antes da randomização, por SCA (infarto, com ou sem elevação do segmento ST na eletrocardiografia, ou angina instável de alto risco).

• LDL colesterol ≥ 50mg/dl.

• Para pacientes que não recebiam tratamento de longo prazo com terapia hipolipemiante, o valor máximo de LDL-colesterol era 125mg/dl.

• Para pacientes que estavam recebendo terapia hipolipemiante, o nível máximo tolerado de LDL-colesterol era de 100 mg/dl.

Critérios de Exclusão

• Cirurgia de revascularização miocárdica planejada devido ao evento de SCA.

• Clearance de creatinina < 30 ml por minuto.

• Doença hepática ativa. 

• Uso de terapia com estatinas que tivessem potência de redução do LDL colesterol superior a 40 mg de sinvastatina.

Intervenção

• Terapia combinada (TC) com sinvastatina (40mg) e ezetimiba (10mg) por via oral uma vez ao dia. 

Controle

• Terapia isolada (TI) com sinvastatina (40mg) + placebo por via oral uma vez ao dia.

Demais tratamentos

• Todos os pacientes recebiam o tratamento medicamentoso e intervencionista conforme as diretrizes da época.

Desfechos

• Primário: Desfecho composto por morte cardiovascular, evento coronariano grave (caracterizado por infarto agudo do miocárdio, angina instável necessitando de internação hospitalar, revascularização coronária ocorrendo ≥30 dias após a randomização) ou acidente vascular cerebral em 7 anos de acompanhamento.

  • O efeito da intervenção em relação ao placebo para o desfecho primário foi avaliado nas duas coortes (DM e não DM) e comparado entre elas.

• Secundários: Composição de morte por qualquer causa, evento coronário importante ou acidente vascular cerebral não fatal; composição de morte por doença coronariana, infarto do miocárdio não fatal ou doença coronariana com necessidade de revascularização urgente em ≥ 30 dias após a randomização; e uma composição de morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal, hospitalização por angina instável, revascularizações ≥ 30 dias após a randomização ou acidente vascular cerebral não fatal.

Características dos Pacientes

18.135 pacientes | Masculino 76,3% e Feminino 23,7%

Grupo com DM (N=4.933) x Grupo sem DM (N=13.202):

• Idade média (anos): 65,3 x 63,7

• Brancos: 77,8% x 86%

• Peso médio (kg): 84,8 x 80,0

• IMC médio (kg/m²): 29,2 x 27,0

• Dislipidemia: 73,9% x 72%

• Hipertensão: 78,5% x 55%

• Tabagismo: 24,2% x 36,2%

• História de Infarto do miocárdio: 25,7% x 19,3%

• História de intervenção coronariana percutânea: 24,4% x 17,9%

• História de cirurgia de revascularização miocárdica: 13,9% x 7,6%

• Insuficiência cardíaca congestiva: 7,7% x 3,1%

• Doença arterial periférica: 7,9% x 4,7%

• Diagnóstico de infarto com supra de ST na randomização: 20,5% x 31,6%

• LDL-colesterol (mg/dl): 89 x 97

• Uso prévio de estatina: 78% x 81%

• HDL-colesterol (mg/L): 38 x 41

• Triglicerídeos (mg/L): 137 x 115

• Clearance de creatinina (ml/min): 86 x 84

Resultados

• Houve redução do desfecho primário composto no grupo dos pacientes com DM, mas não no grupo sem DM.

Gráfico 1

Título: Desfecho primário composto na coorte de pacientes diabéticos em 7 anos

Duas colunas: Terapia Combinada = 40,0% e Terapia Isolada = 45,5%

HR = 0,85; IC 95% de 0,78 a 0,94.

 

Gráfico 2

Título: Desfecho primário composto na coorte de pacientes sem DM em 7 anos

Duas colunas: Terapia Combinada = 30,2% e Terapia Isolada = 30,8%Pergunta:

• A adição de ezetimiba à sinvastatina tem benefício em pacientes com diabetes mellitus (DM) e história recente de síndrome coronariana aguda (SCA)?

Background

• Pacientes com diabetes mellitus (DM) têm maior risco de desenvolver doença arterial coronariana (DAC) e pior prognóstico após síndromes coronarianas agudas (SCA), exigindo tratamentos mais eficazes para prevenir eventos cardiovasculares. Apesar do uso de estatinas, modificações no estilo de vida e outras intervenções, o risco de novos eventos cardiovasculares, AVC e morte vascular permanece elevado em pacientes com DM que já sofreram eventos coronarianos. A ezetimiba, um medicamento que reduz a absorção de colesterol no intestino, diminui o colesterol LDL em até 24% quando combinada com estatinas, mas as diretrizes de 2015 apontam evidências insuficientes para recomendar sua inclusão na rotina de tratamento de pacientes com DM.

• No estudo IMPROVE-IT, a combinação de ezetimiba e sinvastatina reduziu o LDL-C em comparação com placebo e sinvastatina, com uma redução absoluta de 2,0% no desfecho primário composto (morte cardiovascular, evento coronariano maior ou AVC) após 6 anos de acompanhamento. A análise de subgrupos revelou que a eficácia do tratamento variou com base no status de DM e na idade dos pacientes. Este artigo apresenta a análise secundária do estudo IMPROVE-IT cujo objetivo foi avaliar se os benefícios da terapia combinada de ezetimiba com sinvastatina se sustentam entre o perfil de pacientes selecionado no ensaio clínico, estratificados pela presença de DM na randomização.

 

 Desenho do Estudo

• Análise secundária de ensaio clínico randomizado.

• Multicêntrico realizado em 1147 centros em 39 países.

• Duplo-cego, placebo controlado.

• Dividiu-se a amostra do estudo em duas coortes diferentes, uma com pacientes com diagnóstico de DM e outra com pacientes sem diagnóstico de DM.

 

HR = 0,98; IC 95% de 0,91 a 1,04.

• Os desfechos primários de eficácia ocorreram com mais frequência em pacientes com DM comparados com aqueles sem DM. 

• A diferença no benefício de tratamento com a adição da ezetimiba foi maior em pacientes com DM comparando com os pacientes sem DM (valor de P para interação de 0,023).

• Entre pacientes com DM, a terapia combinada preveniu, em média, 1 evento para cada 18 (IC 95%, 12,0–42,0) pacientes tratados durante 6 anos em comparação com a TI.

• Entre pacientes com 75 anos ou mais, a TC reduziu significativamente o desfecho primário de forma semelhante em indivíduos com DM e sem DM, com números necessários para tratar (NNT) de 10 e 12, respectivamente. Já em pacientes com menos de 75 anos, houve redução do desfecho primário em pacientes com DM (HR 0,87; IC 95% 0,78 a 0,96; NNT 21), mas sem diferença em pacientes sem DM.

• Em pacientes com DM, o benefício da TC na redução do desfecho primário foi consistente em todos os níveis de risco. Entre pacientes sem DM, houve modificação significativa pelo escore de risco, com redução de 18% nos desfechos em indivíduos de alto risco tratados com TC, enquanto aqueles com risco moderado ou baixo não apresentaram diferença significativa entre os tratamentos.

• Para o desfecho composto secundário também houve benefício da TC.

• Não houve diferença nos desfechos de segurança entre os grupos e entre as coortes. 

Conclusões

• Em pacientes diabéticos com história recente de síndrome coronariana aguda, a  adição de ezetimiba à sinvastatina reduziu o número de morte cardiovascular, evento coronariano grave ou acidente vascular cerebral em 7 anos.

Ponto a Ponto

Pontos Fortes

• Avaliou pacientes após evento de SCA e, por isso, de alto risco cardiovascular, o que apresenta grande relevância para a prática clínica.

• Elevado número amostral. 

• Boa proporção de distribuição de comorbidades entre os grupos de estudo, o que evita viés de seleção.

Pontos Fracos

• Excluiu pacientes com idade menor que 50 anos. Assim, seus resultados não podem ser aplicados neste perfil de pacientes.

• Excluiu pacientes com doença renal avançada. Por isso, seus resultados também não podem ser aplicados para este perfil de pacientes.

• Utilizou desfecho composto como desfecho primário, o que dificulta a interpretação clínica do real resultado encontrado. 

• Baixa proporção de pacientes do sexo feminino.