Colaborador:

Lucas Barone da Rocha

Pergunta:

• Baracitinbe é superior ao placebo no controle sintomático de pacientes com artrite reumatoide refratária ao anti-TNF? 

Background:

• Artrite reumatoide (AR) é caracterizada por incapacidade e danos articulares progressivos. Uma vez que muitos pacientes apresentam uma resposta insuficiente às terapias já existentes, há uma demanda crescente por novas terapias. As citocinas inflamatórias circulantes exercem seus efeitos por meio de sinalização de proteínas da família JAK. Estudos de fase 2 com o baricitinibe (JAK 1 e 2) mostraram uma redução na atividade de doença em pacientes com AR virgens de tratamento com imunobiológicos. Neste contexto, o estudo RA-BEACON buscou avaliar os efeitos da medicação em pacientes com AR que não haviam apresentado resposta às drogas modificadoras de doença habituais ou que sofreram efeitos colaterais que impediram o seu uso.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de fase 3

• Multicêntrico (178 centros em 24 países)

• Duplo-cego e controlado por placebo. 

• Randomização em proporção 1:1:1 para Baricitinibe 4mg:2mg:Placebo com seguimento por 24 semanas

• Estimativa de 175 pacientes por grupo para um poder de 90% em desfecho ACR20, totalizando 525 pacientes

• Terapia de resgate com baracitinib 4mg foi indicada para pacientes que não apresentaram melhora de 20% na semana 16, sendo considerados não-respondedores para efeitos de análise.

População:

• Pacientes com artrite reumatoide em atividade moderada/alta, que apresentaram falha ao tratamento anti-TNF, entre 2013 e 2014.

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥18 anos 

• AR ativa moderada a grave (≥6 articulações sensíveis, ≥6 articulações edemaciadas e PCR ≥3 mg/L)

• Uso prévio de anti-TNF, com suspensão por falha após 3 meses ou paraefeitos

• DMARDs biológicos devem ter sido descontinuados pelo menos 4 semanas antes da randomização (≥6 meses para rituximabe)

• Uso de DMARD sintético por pelo menos 12 semanas, em dose estável por ao menos 8 semanas

Critérios de Exclusão:

• PCR < 3 mg/L

• Infecção recente clinicamente significativa

• Exames laboratoriais selecionados alterados 

• Tuberculose latente se o tratamento apropriado tivesse sido iniciado com menos de 4 semanas antes da randomização.

Intervenção:

• Grupo Baricitinibe 4 mg: 4 mg de Baricitinib diariamente

• Grupo Baricitinibe 2 mg: 2 mg de Baricitinib diariamente

Controle:

• Grupo Placebo: Placebo diariamente, juntamente com suas terapias concomitantes padrão

Desfechos:

• Primário: proporção de pacientes que atingiram uma resposta ACR20 

  • 20% de melhoria nos critérios do American College of Rheumatology na semana 12

• Secundários: melhoria no escore HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire–Disability Index), que avalia a função física; proporção de pacientes que atingiram ACR50 e ACR70; redução no escore DAS28-CRP (Disease Activity Score baseado na proteína C-reativa), que mede a atividade da doença; alcance de um escore SDAI (Simplified Disease Activity Index) de 3.3 ou menos, indicando remissão da doença.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Placebo (N = 176) x Baricitinibe 2mg (N = 174 ) x Baricitinibe 4mg (N = 177)

• Idade em anos:  56 x 55 x 56 

• Tempo médio de evolução de AR: 14 anos 

• Positividade média de anti-CCP: 71% x 71% x 67% 

• Positivo para fator reumatoide: 74% x  74% x 72%

• Número de DMARDs biológicos anteriores 

  • 1: 46% x 40% x 40%

  • 2: 27% x 32% x 33%

  • ≥3: 27% x 29% x 25%

Resultados:

• A resposta ao tratamento foi superior com o uso de baracitinibe em comparação ao placebo

• Na semana 12, a taxa de resposta ACR20 (desfecho primário) foi de 55% entre os pacientes que receberam baricitinibe na dose de 4 mg, em comparação com 27% entre aqueles que receberam placebo (p<0,001)

 

 

• No grupo placebo, 32% dos pacientes receberam tratamento de resgate, em comparação com 22% e 19% dos pacientes nos grupos de 2 mg e 4 mg de baricitinibe, respectivamente.

• Os pacientes que receberam a dose de 4 mg de baricitinibe também apresentaram melhorias significativas em duas das principais medidas secundárias (o DAS28-CRP e o escore HAQ-DI) na semana 12, em comparação com o placebo. (p<0,001)

• Não houve diferença estatisticamente significativa no desfecho SDAI < 3,3 entre o grupo placebo e baricitinbe 4mg

• A análise de subgrupo não identificou diferenças entre a taxa de resposta relacionada ao número de DMARD biológicos previamente utilizados.
  

• As taxas de eventos adversos graves até a semana 24 foram semelhantes entre os pacientes que receberam placebo e aqueles que receberam baricitinibe na dose de 2 mg ou 4 mg (7%, 4% e 10%, respectivamente)

Conclusões:

• Baricitinbe foi superior ao placebo no controle dos sintomas articulares em pacientes com artrite reumatoide refratária ao tratamento convencional e biológico.

Pontos Fortes:

• Eficácia Comprovada: O estudo demonstrou que o baricitinibe, especialmente na dose de 4 mg, foi significativamente mais eficaz do que o placebo na melhoria dos sintomas de artrite reumatoide em uma população de pacientes com doença refratária.

• Estudo Controlado: A randomização e o controle por placebo garantem uma boa validade interna ao estudo, permitindo afirmar que os resultados observados são atribuíveis ao tratamento com baricitinibe.

• Aplicação Clínica: O estudo contribui para a prática clínica ao fornecer uma opção terapêutica adicional para pacientes que não respondem a DMARDs biológicos convencionais.

Pontos Fracos:

• Duração Limitada: A duração do estudo foi de apenas 24 semanas, o que limita a avaliação de desfechos de longo prazo, como a progressão do dano articular e a manutenção da eficácia.

• Falta de Dados Radiográficos: A ausência de avaliação radiográfica impede a conclusão sobre a capacidade do baricitinibe de prevenir a progressão do dano estrutural das articulações, um aspecto crucial no tratamento de artrite reumatoide.