Pergunta:

• O tratamento com interleucina-2 em baixa dose é seguro e eficaz na melhora dos níveis de linfócitos Tregs e nos sintomas da vasculite associada ao HCV resistente ao tratamento?

Background:

A interleucina-2 (IL-2) tem sido reconhecida por sua capacidade de estimular células T in vitro e vem sendo utilizada para otimizar a resposta imunológica em pacientes com neoplasias e doenças infecciosas. Em doses baixas, a IL-2 pode agir como um imunorregulador específico para a expansão e ativação de células T-regulatórias (T-regs), e assim poderia ser benéfica em condições associadas à deficiência de T-regs, como a vasculite induzida pelo vírus da hepatite C (HCV). A crioglobulinemia mista parece resultar da interação entre o HCV e os linfócitos T, culminando na ativação e expansão dos linfócitos B, responsáveis pela produção de IgM com atividade de fator reumatoide. Assim, hipotetizou-se que a indução de células T-regs poderia ter um efeito benéfico em pacientes com vasculite induzida pelo HCV resistente à terapia antiviral. Este estudo é um ensaio de fase 1/2a para avaliar a segurança e os efeitos clínicos e imunológicos da administração de baixas doses de IL-2 nestes pacientes. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico de fase 1-2a

• Unicêntrico

• Aberto

• Não-controlado

• Amostra estimada em 10 pacientes para detectar uma média de 4 pontos percentuais com poder de 94%. 

População:

• Pacientes com infecção crônica pelo HCV e vasculite crioglobulinêmica, incluídos entre 2008 e 2010

Critérios de Inclusão:

• Infecção pelo HCV definida pela presença de RNA do HCV no soro;

• Vasculite crioglobulinêmica definida por (a) 2 dosagens séricas de crioglobulinas positivas, (b) pela tríade púrpura, artralgia e astenia ou (c) na ausência de púrpura, vasculite comprovada por biópsia (de rim, pele ou nervo periférico). 

• Vasculite clinicamente ativa resistente ou com intolerância à terapia antiviral convencional (peg-interferon-alfa e ribavirina) ou rituximabe. 

Critérios de Exclusão:

• Coinfecção com hepatite B ou HIV

• Cirrose hepática

• Presença de neoplasia ou linfoma

• Uso de glicocorticoides ou qualquer imunossupressor durante o estudo e nos 6 meses que precederam o estudo

• Abuso de drogas ou álcool

• Gestação

• Tratamento antiviral nos 2 meses precedentes ou com rituximabe nos 6 meses precedentes.

Intervenção:

• Administração de baixa dose de interleucina-2 subcutânea, totalizando 4 ciclos ao longo de 9 semanas.

  • 1º curso: 1.5 milhão UI/dia por 5 dias (semana 0)

  • 3 cursos subsequentes: 3 milhões UI/dia (semanas 3, 6 e 9). 

Desfechos:

• Primário: aumento absoluto de 4 pontos percentuais na proporção de células T-reg CD4+, CD25^high, forkhead box P3 (FOXP3+) ao fim do tratamento – este desfecho foi escolhido por ser a variação observada em pacientes que se curam da vasculite após o tratamento antiviral bem-sucedido. 

• Secundários: avaliação de segurança, resposta imunológica sustentada e melhoria clínica da vasculite.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• • Mediana de idade: 57 (49,5-64) anos 

  • Duração média da infecção pelo HCV: 30±2 anos. 

  • Genótipo do HCV: 1 (7 pacientes), 4 (2 pacientes) e 5 (1 paciente). 

  • Manifestações clínicas da vasculite: neuropatia periférica (8), púrpura (8), astenia (6), artralgia (3) e envolvimento renal (1). 

  • Nível sérico de crioglobulinemia: 0,31 (0-1,9) g/L. 

  • Nível sérico de C4: 0,07 (0,05-0,16) mg/L. 

Resultados:

• A proporção de T-regs na semana 9 (desfecho primário) foi de 11,8 ± 2% das células CD4+ (P=0,004), atingindo o critério de eficácia para o desfecho primário. A proporção de T-regs quase duplicou após o primeiro curso de IL-2, e continuou a aumentar, com pico ao fim do 3º curso em todos os pacientes. 

• O valor médio do pico de T-regs (14%) corresponde a um aumento de 420% na sua proporção, e a proporção permaneceu elevada até 129 a 150 dias do início do tratamento no dobro do valor basal, em níveis considerados normais para doadores de sangue saudáveis. 

• Todos os pacientes completaram os 4 ciclos de IL-2. 

• Não se observou alterações nos níveis de granulócitos, eritrócitos ou enzimas hepáticas. O único evento adverso considerado grave foi um abscesso dentário grau 2 com necessidade de internação para antibioticoterapia. 

• Os efeitos adversos mais comuns foram: reação no local da aplicação, astenia e síndrome flu-like - todos se resolveram. Não houve aumento na carga viral do HCV.

• O número de células B caiu imediatamente após o primeiro curso de tratamento com IL-2, com recuperação média em 12 semanas após a terapia.

• Melhora clínica após a terapia foi observada em 8 de 10 pacientes: todos os pacientes com púrpura e artralgia tiveram resolução dos sintomas. Os dois pacientes que não apresentaram melhora clínica tinham neuropatia como o único sintoma da vasculite na inclusão do estudo. 

Conclusões:

• A administração de baixa dose de interleucina-2 foi associada a melhora clínica e imunológica em pacientes com vasculite por HCV, demonstrando um perfil de segurança aceitável.

Pontos Fortes:

• O estudo aborda de forma inicial uma modalidade terapêutica nova e promissora para o tratamento de diversas condições associadas à uma redução da resposta T-reg. 

• Apesar da amostra pequena, que demanda a reprodução do estudo em populações maiores, a IL-2 se mostrou um tratamento seguro.  

Pontos Fracos:

• Trata-se de um estudo de fase 1/2a, portanto, a amostra é pequena e não controlada. Assim, o estudo não serve para avaliar a eficácia do tratamento. 

• Por tratar-se de um estudo inicial com um tratamento novo, os próprios autores comentam que houve dificuldade na definição da dose de interleucina-2 que seria eficaz e segura na indução da resposta T-reg em pacientes com uma condição autoimune. Novos estudos são necessários para a definição da melhor dose terapêutica e segura.