Pergunta:

• O uso adjuvante de Avacopan é não-inferior e potencialmente superior ao desmame de prednisona em alcançar remissão em pacientes com vasculite associada ao ANCA? 

Background:

• As vasculites associadas ao Anticorpo Anti-citoplasma de Neutrófilos (ANCA) são um grupo de vasculites necrotizantes potencialmente graves, que tipicamente acometem, entre outros órgãos e sistemas, o trato respiratório e os rins. Seu tratamento inclui imunossupressores e glicocorticoides, com necessidade frequente do uso destes em moderadas a altas doses e por período prolongado. A patogênese das vasculites associadas ao ANCA envolve a ativação da via alternativa do complemento, que resulta na produção de C5a. O avacopan é um antagonista do receptor do C5a (C5aR, também chamado de CD88) administrado por via oral, que impede a ativação e quimiotaxia de neutrófilos. O medicamento já mostrou eficácia em estudos com murinos e ensaios de fase 2, e este é um ensaio clínico de fase 3 que comparou avacopan com um esquema de desmame de prednisona em pacientes com granulomatose com Poliangiíte (GPA) e Poliangiíte Microscópica (PAM), de forma adjuvante ao tratamento imunossupressor. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de fase 3

• Multicêntrico (143 centros na América do Norte, Europa, Ásia e Oceania)

• Duplo cego

• Controlado por placebo (double-dummy)

• Randomização 1:1 estratificada de acordo com o início da vasculite (recém-diagnosticada ou recidivante), subtipo de ANCA (anti-PR3 ou anti-MPO) e tratamento imunossupressor (ciclofosfamida ou rituximabe)

• Foi estimada uma amostra de 150 participantes em grupo para dar ao trabalho um poder de 90% em demonstrar não-inferioridade de avacopan em relação à prednisona no desfecho primário, assumindo uma margem de não-inferioridade de -20%. 

População:

• Pacientes com GPA ou PAM recém-diagnosticada ou recidivante, incluídos entre 2017 a 2019 

Critérios de Inclusão:

• Diagnóstico de acordo com as definições do Consenso de Chapel Hill

• Indicação de tratamento com Rituximabe ou Ciclofosfamida

• Anti-PR3 ou anti-MPO positivos

• Doença ativa caracterizada por 1 item maior + 3 itens menores ou pelo menos 2 itens renais (hematúria e proteinúria) no BVAS versão 3 (Birmingham Vasculitis Activity Score).

Critérios de Exclusão:

• Ter recebido mais de 3g de glicocorticoide IV nas 4 semanas antes do início do estudo, ou mais de 10 mg/dia de prednisona VO (ou equivalente) por mais de 6 semanas antes da randomização. 

• Taxa de filtração glomerular <15 ml/min/1,73 m2 de superfície corpórea

Intervenção:

• Avacopan 30 mg 2 vezes ao dia + prednisona placebo em um esquema de redução gradual por 20 semanas (60 mg/dia reduzida até descontinuação na semana 21)

Controle:

• Placebo 2 vezes ao dia + Prednisona em um esquema de redução gradual por 20 semanas (60 mg/dia reduzida até descontinuação na semana 21)

Outros Tratamentos:

• Todos os pacientes (grupo avacopan e controle) receberam um dos 3 regimes de terapia imunossupressora: 

  • Ciclofosfamida IV na dose de 15 mg/kg nas semanas 0, 2, 4, 7, 10 e 13, seguido de azatioprina VO 2 mg/kg/dia a partir da semana 15. 

  • Ciclofosfamida VO na dose de 2 mg/kg/dia por 14 semanas, seguido de azatioprina VO 2 mg/kg/dia a partir da semana 15.

  • Rituximabe IV na dose de 375 mg/m2 1x/semana por 4 semanas 

• Todos os participantes receberam também terapia profilática para Pneumocystis jirovecii.

Desfechos:

• Primários: remissão clínica na semana 26 (BVAS=0 e sem glicocorticoide nas 4 semanas anteriores); remissão sustentada (remissão nas semanas 26 e 52, sem glicocorticoide nas 4 semanas anteriores à semana 52). 

• Secundários: toxicidade por glicocorticoide, de acordo com o índice de toxicidade por glicocorticoide (GTI – Glucocorticoid Toxicity Index) durante as primeiras 26 semanas; BVAS de 0 na semana 4; mudança na qualidade de vida em relação ao início do estudo (pelos escores SF-36 e EQ-5D-5L); recidivas; variação na taxa de filtração glomerular em relação ao início do estudo; índice de dano da vasculite (VDI – Vasculitis Damage Index). 

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Avacopan (n=166) x Prednisona (n=164)

  • Idade: 61,2 x 60 anos

  • Sexo masculino: 59% x 53,7%

  • Raça branca: 83,1% x 85,4%

  • Duração da doença: 0,23 (0-362,3) x 0,25 (0-212,5) meses

  • Doença recém-diagnosticada: 69,3% x 69,5%

  • Subtipo da vasculite:

    • GPA: 54,8% x 54,9%

    • PAM: 45,2% 45,1%

  • Autoanticorpos: 

    • Anti-PR3 positivo: 43,4% x 42,7%

    • Anti-MPO positivo: 56,6% x 57,3%

  • BVAS inicial: 16,3 ± 5,9 x 16,2 ± 5,7

  • Tratamento imunossupressor:

    • Rituximabe: 64,5% x 65,2%

    • Ciclofosfamida IV: 30,7% x 31,3%

    • Ciclofosfamida VO: 4,8% x 3,7%

  • Envolvimento renal: 80,7% x 81,7%

Resultados:

• O Avacopan foi não inferior à Prednisona na indução de remissão clínica e demonstrou superioridade para a manutenção de remissão sustentada a longo prazo (semana 52). 

• 72,3% dos pacientes no grupo avacopan e 70,1% dos pacientes no grupo prednisona atingiram remissão na semana 26 (desfecho primário) – P<0,001 para não-inferioridade, P=0.24 para superioridade.

• 65,7% dos pacientes no grupo avacopan e 54,9% dos pacientes no grupo prednisona atingiram remissão sustentada na semana 52 (desfecho primário) – P <0,001 para não-inferioridade e P=0,007 para superioridade. 

• A dose média total de prednisona ou equivalente foi de 1676 mg (5 mg/paciente/dia) no grupo avacopan e 3847 (13 mg/paciente/dia) no grupo prednisona. 

• O índice de toxicidade de glicocorticoide foi de 39,7 no grupo avacopan e 56,6 no grupo prednisona (IC 95% -25,6 a -8,0) na semana 26. 

• Não houve diferença em relação ao número ou à gravidade de efeitos adversos entre os grupos. 

Curva de Kaplan-Meier mostrando a probabilidade de liberdade de recidiva nos pacientes com vasculite associada ao ANCA tratados com Avacopan versus Prednisona ao longo de 360 dias. A curva do grupo Avacopan demonstra maior probabilidade de manutenção da remissão clínica, com hazard ratio para recidiva de 0,46 (IC 95%: 0,25–0,84), indicando uma redução de 54% no risco de recidiva em comparação ao grupo Prednisona. 

Figura: curva de Kaplan-Meier de tempo para recidiva nos grupos Avacopan e Prednisona. Fonte da imagem: Jayne DRW, et al. Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis. N Engl J Med. 2021.

Conclusões:

• Avacopan se mostrou não-inferior ao esquema de desmame de prednisona em relação à remissão na semana 26, e foi superior à prednisona em relação à remissão sustentada na semana 52. 

Pontos Fortes:

• A população de pacientes com vasculites ANCA-associadas foi bem-representada, já que houve a inclusão de pacientes com doença recém diagnosticada e recidivante, com anti-PR3 e anti-MPO positivos, e recebendo imunossupressão com rituximabe e ciclofosfamida. 

• O número de pacientes incluídos foi grande, considerando a raridade das vasculites associadas ao ANCA. A amostra também teve poder para avaliar os desfechos primários e para demonstrar a segurança do avacopan nesta população. 

• A atividade da doença e a toxicidade por glicocorticoide foram avaliadas por instrumentos padronizados e apropriados.

Pontos Fracos:

• Pacientes do grupo avacopan receberam corticoide ao longo do estudo, apesar de ter sido em dose menor do que os do grupo prednisona, porque o protocolo previa que reativações da doença poderiam ser tratados com terapia de resgate (tanto em pulsoterapia quanto por via oral), de acordo com a condição do paciente. 

• O tempo do estudo foi curto (52 semanas), e um acompanhamento de maior prazo é necessário para que seja estabelecida a real segurança e eficácia do avacopan.

Não foram incluídos pacientes com TFG <15 ml/min/m², e uma parcela considerável de pacientes com vasculites anca-associadas tem doença renal crônica em estágio final/dialítica.