Pergunta:

• O uso de asundexian é tão eficaz quanto apixabana na prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial, com menor risco de eventos hemorrágicos?

Background:

A prevenção de AVEi com anticoagulantes diretos (DOACs) em pacientes com FA pode conferir um risco de sangramento adicional, limitando o uso destas medicações. Por isso, foi desenvolvido o Asundexian, um inibidor do fator XI ativado, que promete prevenir AVEi com menores taxas de sangramento. No entanto, ainda não há evidências claras sobre a eficácia e a segurança de seu uso. Portanto, o estudo OCEANIC-AF avaliou se o uso de Asundexian 50mg/dia seria não inferior à Apixabana na prevenção de AVEi ou embolia sistêmica, com menor risco de eventos hemorrágicos em pacientes com fibrilação atrial (FA).

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico – 38 países

• Duplo cego 

• O estudo foi guiado por eventos com término planejado: assim que 340 pacientes tivessem alcançado um evento do desfecho primário de eficácia. Para que 340 eventos ocorressem, eram necessários 18.000 pacientes para a randomização.

• Randomização, na razão 1:1, em 2 grupos: asundexian 50mg/dia e grupo que receberia apixabana.

População:

• Pacientes com FA selecionados entre dezembro/2022 e novembro/2023.

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 18 anos

• Fibrilação atrial documentada em eletrocardiograma, com indicação de tratamento anticoagulante definitivo

• CHA2DS2-VASc ≥ 3 em homens e ≥ 4 em mulheres, ou CHA2DS2-VASc de 2 em homens ou 3 em mulheres se pelo menos um dos seguintes critérios estivesse presente:

  • Idade ≥ 70 anos

  • Episódios prévios de acidente vascular cerebral isquêmico (AVCi), ataque isquêmico transitório (AIT) ou embolia sistêmica

  • Taxa de filtração glomerular (TFG) < 50 ml/min/1,73m², medida dentro de 14 dias antes da randomização

  • Episódio prévio de sangramento maior não-traumático

  • Uso atual de agente antiagregante plaquetário único, com planejamento de continuidade por pelo menos 6 meses após a randomização

  • Tratamento com anticoagulantes orais por ≤ 6 semanas consecutivas antes da randomização.

Critérios de Exclusão:

• Prótese valvar mecânica.

• Estenose mitral moderada a grave no momento da inclusão no estudo.

• FA secundária a causas reversíveis

• AVEi recente (dentro de 7 dias antes da randomização)

• TFG < 25ml/min/1,73m² dentro de 14 dias antes da randomização

• Pacientes pós-ablação bem-sucedida, sem documentação de recorrência de FA, ou pós exclusão de apêndice atrial esquerdo, ou com planejamento para algum dos procedimentos anteriores dentro de 6 meses após randomização.

Intervenção:

• Asundexian 50mg/dia

Controle:

• Apixabana 5mg – 12/12h ou dose corrigida de 2,5mg – 12/12h em pacientes com pelo menos 2 dos seguintes critérios: idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60kg, creatinina sérica ≥ 1,5mg/dl.

Outros Tratamentos e Definições:

• A adesão ao tratamento era monitorizada através da dispensação da medicação e retorno de cada paciente.

• Uso de aspirina em doses até 100mg/dia era permitido e dupla antiagregação (aspirina associada com agentes inibidores P2Y12) era permitida em cenários de infarto agudo do miocárdio ou após intervenção coronariana percutânea.

Desfechos:

• Primário: (eficácia) AVEi ou embolia sistêmica; (segurança) sangramento maior de acordo com os critérios da International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)

• Secundários (eficácia): Composição de AVEi ou embolia sistêmica, morte por qualquer causa, AVEi, morte por causa cardiovascular e a composição de AVEi, infarto do miocárdio ou morte por causas cardiovasculares.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Intervenção (N=7415)  x Grupo Controle (N=7395):

• Idade (anos): 73,9±7,7 x 73,9±7,7

• Brancos: 70,3% x 70,5%

• Negros:1,2% x 1,3%

• Asiáticos: 27,4% x 27,2%

• Uso prévio de anticoagulantes (≤ 6 semanas): 16,7% x 17%

• Escore CHADSVASC: 4,3±1,3 x 4,3±1,3

• Tipo de FA:

- Primeiro diagnóstico: 1,6% x 1,8%

- Paroxística: 37,2% x 35,7%

- Persistente: 23,9% x 24,4%

- Persistente de longa data: 5,9% x 5,8%

- Permanente: 31,4% x 32,2%

• Hipertensão: 88,4% x 88,8%

• Hiperlipidemia: 64% x 63,8%

• Insuficiência cardíaca: 46,6% x 47%

• Doença arterial coronariana: 33,7% x 33,2%

• Diabetes Mellitus: 36,7% x 37,2%

• Doença renal crônica: 18,9% x 18,4%

• Anemia: 19,3% x 18,2%

• AVEi ou ataque isquêmico transitório: 18,7% x 17,6%

Resultados:

• O estudo foi interrompido prematuramente devido ao maior número de eventos de AVEi ou embolia sistêmica no grupo asundexian em comparação ao grupo que usou apixabana. Ocorrência de AVC ou embolia sistêmica: 1,3% com asundexian versus 0,4% com apixabana (HR, 3,79; IC 95%, 2,46-5,83)

• O desfecho primário de segurança, que foi o sangramento maior, ocorreu com menor frequência no grupo asundexian do que no grupo apixabana (0,2% versus 0,7% hazard ratio 0,32 95% IC 0,18 – 0,55).

• Morte por causas cardiovasculares ocorreram em 0,6% dos pacientes do grupo asundexian e em 0,6% dos pacientes no grupo apixabana (hazard ratio 1,09; 95% IC 0,72 a 1,64).

Conclusões:

• Entre pacientes com fibrilação atrial, o asundexian, embora tenha reduzido eventos hemorrágicos, foi associado a um maior risco de AVC ou embolia sistêmica em comparação com a apixabana. O estudo foi interrompido antes da conclusão planejada.

Pontos Fortes:

• Comparou os parâmetros de eficácia e segurança do uso de um novo anticoagulante oral com os de um anticoagulante já consagrado e estudado (Apixabana), o que apresenta grande relevância para a prática clínica.

• Elevado número amostral 

• Boa proporção de distribuição de comorbidades entre os grupos, evitando viés de seleção.

Pontos Fracos:

• Financiado pela Bayer

• Interrupção precoce do estudo, devido ao número elevado de eventos de AVEi ou embolia sistêmica no grupo que utilizou Asundexian.

• Baixa proporção de pacientes do sexo feminino

• Baixa heterogeneidade étnica. Por isso, seus resultados não podem ser aplicados em populações diversas no mundo.

• Número de pacientes randomizados não alcançou o esperado pela análise estatística, o que prejudica a confiabilidade de seus resultados.