Pergunta:

• O tratamento de infecções de corrente sanguínea por 7 dias é não inferior a cursos de tratamento por 14 dias?

Background:

• Infecções de corrente sanguínea são uma causa comum de morbidade e mortalidade no mundo. Apesar de haver consenso de que o uso de antimicrobianos resulta em melhores desfechos nessa condição, o tempo de tratamento ainda é incerto. Tradicionalmente têm sido propostos tempos de antibioticoterapia mais longos, devido a preocupação com falha terapêutica, recorrência da infecção ou indução de resistência, porém efeitos colaterais como infecção por Clostridium, pressão seletiva para o surgimento de germes multirresistentes e aumento do custo também são relevantes. Estudos recentes têm sugerido que para diversas condições infecciosas cursos de tratamento mais curtos são adequados (incluindo pneumonia, pielonefrite e infecções abdominais), contudo a maioria desses estudos exclui pacientes com bacteremia. Diante desta lacuna na literatura, foi realizado o estudo BALANCE, que avaliou se um curso de 7 dias seria não inferior ao tratamento por 14 dias em pacientes com bacteremia.  

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de não inferioridade

• Multicêntrico (74 hospitais em 7 países)

• Estudo não cego

• Foi calculado que 3626 pacientes seriam necessários para ter 80% de poder para demonstrar uma margem de não inferioridade de 4%, considerando a mortalidade prevista de 22% no grupo controle, com erro alfa de 2,5% e 5% de perdas de seguimento.

População:

• Pacientes com infecção de corrente sanguínea incluídos entre 2014 e 2023

Critérios de Inclusão:

• Admissão em um dos hospitais do estudo

• Hemocultura positiva para um agente bacteriano patogênico.

Principais Critérios de Exclusão:

• Imunossupressão grave (neutropenia ou imunossupressão após transplante).

• Valvas cardíacas protéticas ou enxertos endovasculares.

• Infecções documentadas ou suspeitas para qual um tratamento longo é recomendado (ex.: osteomielite, endocardite).

• Culturas positivas para germes tipicamente contaminantes (ex.: estafilococos coagulase negativos).

• Bacteremia por S. aureus, S. lugdunensis ou fungos. 

Intervenção:

• Tratamento por 7 dias

Controle:

• Tratamento por 14 dias 

Outros Tratamentos:

• A escolha do antibiótico, dose e via de administração ficava a cargo da equipe assistente

• O sigilo de alocação era mantido até o 7º dia de tratamento (ou seja, apenas nesse dia era revelado se o tratamento encerraria ou continuaria).

Desfechos:

• Primário: mortalidade em 90 dias.

• Secundários: mortalidade hospitalar, mortalidade na UTI (entre os pacientes admitidos em UTI), recorrência da bacteremia, eventos adversos, infecção por Clostridioides difficile, colonização por germe multirresistente, tempo de internação, tempo livre de antimicrobianos.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• 36637 pacientes foram avaliados, dos quais 3631 foram randomizados.

• Tratamento por 7 dias (N=1814) x Tratamento por 14 dias (N=1794)

• Idade: 70 x 70 anos

• Sexo masculino: 53,7% x 52,8%

• SOFA: 4 x 5

• Incluído na UTI: 55% x 55,1%

• Escala de fragilidade clínica: 4 x 4

• Infecção comunitária: 76,1% x 74,8%

• Fonte da bacteremia:

  • Trato urinário: 41,7% x 42,7%

  • Abdominal: 18,6% x 19,1%

  • Pulmonar: 12,6% x 13,4%

  • Cateter: 6,4% x 6,3%

  • Pele e partes moles: 5,7% x 4,6%

• Agente isolado:

  • Gram negativo somente: 71,6% x 70,4%

  • Gram positivo somente: 17,8% x 16,8%

  • Polimicrobiana: 10,6% x 12,8%

• Não aderência ao protocolo ocorreu em 23,9% do grupo 7 dias e 16,5% do grupo controle. A duração mediana do tratamento foi de 8 dias no grupo intervenção e 14 dias no grupo controle.

Resultados:

• O tratamento por 7 dias foi não inferior ao curso de 14 dias

• A mortalidade em 90 dias foi de 14,5% no grupo 7 dias e 16,1% no grupo 14 dias (diferença absoluta de -1,6%; IC 95% de -4,0% a 0,8%). O desfecho primário foi consistente na análise por protocolo

 

 

• A mortalidade hospitalar e na UTI foi similar entre os grupos (9,3% x 10,3% e 9,0% x 9,6%, respectivamente).

• Recorrência da bacteremia ocorreu em 2,6% do grupo 7 dias e 2,2% do grupo 14 dias (diferença absoluta de 0,4%; IC 95% entre -0,6% a 1,4%).

• O número de dias livres de antimicrobianos foi maior no grupo 7 dias em comparação ao grupo 14 dias (19 x 14 dias; diferença absoluta de 5 dias, IC 95% entre 4,6 e 5,4 dias).

• Os demais desfechos secundários foram similares entre os grupos, incluindo tempo de internação, eventos adversos e uso de suportes orgânicos. 

Conclusões:

• Em pacientes com bacteremia, um tempo de tratamento antimicrobiano de 7 dias foi não inferior ao tratamento por 14 dias.

Pontos Fortes:

• Estudo pragmático.

• Estudo randomizado e multicêntrico.

• Amostra elevada, com alto poder estatístico.

Pontos Fracos:

• Estudo não cego, o que pode ter introduzido viés de performance. Baixo risco de viés de observação pois o desfecho era mortalidade.

• Apenas cerca de 10% dos pacientes triados foram incluídos. Cerca de um terço dos pacientes não randomizados não tinha critérios de exclusão, não sendo randomizado na maioria das vezes por falta de concordância da equipe assistente. Assim, é possível que tenha ocorrido um certo viés de seleção (possivelmente com a inclusão preferencial de pacientes não qual a equipe acreditava que um curso curto fosse seguro).

• A maioria das bacteremias foi relacionada às infecções de trato urinário e abdominal, condições em que há um corpo grande de evidência razoável favorecendo tratamentos mais curtos. Acredito que o estudo teria sido muito mais impactante se focasse em infecções de cateter e fossem incluídas infecções por Staphylococcus aureus (condição que tradicionalmente se trata por períodos mais longo, porém baseado tão somente em experiência clínica e opinião de especialistas).