Pergunta

• O uso de anti-BDCA2 (litifilimabe) é eficaz e seguro no controle de atividade articular em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES)?

Background

• O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune complexa caracterizada por manifestações diversas, como artrite, alterações cutâneas e nefrites. O receptor BDCA2, expresso em células dendríticas plasmocitoides, regula negativamente a produção de interferons tipo I, que desempenham papel central na patogênese do LES. O litifilimabe é um anticorpo monoclonal humanizado que inibe a BDCA2, reduzindo interferons, citocinas e quimiocinas, com resultados promissores em estudos iniciais. Portanto, este estudo teve como objetivo avaliar a segurança e eficácia do litifilimabe no controle de atividade articular em pacientes com LES. 

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado de fase 2

• Multicêntrico (5 centros da Ásia, Europa, América Latina e Estados Unidos)

• Duplo cego

• Controlado por placebo

• Seguimento de 24 semanas, incluindo desmame de glicocorticoides e observação de segurança.

• O estudo começou com foco em avaliar múltiplas doses para tratar manifestações cutâneas do LES e foi alterado para concentrar-se na dose de 450 mg, incluindo pacientes com envolvimento articular e cutânea, com o desfecho principal voltado para a redução de atividade articular.

• Randomização 1:1: grupo 450 mg de litifilimabe e grupo placebo.

• Estratificação por dose de glicocorticoides e região geográfica.

• O estudo estimou que uma amostra de 100 participantes proporcionaria 71% de poder para detectar uma diferença de 2,5 articulações ativas entre litifilimabe e placebo na semana 24, considerando um desvio padrão de 6, taxa de desistência de 20% e nível de significância de 0,2. Por ser um ensaio de fase 2, não foi projetado para avaliar desfechos secundários com poder suficiente.

População

• Pacientes com LES com atividade cutânea e articular recrutados entre 2016 e 2019.

Critérios de Inclusão

• Idade entre 18 e 75 anos.

• Diagnóstico de LES segundo os critérios de classificação do ACR 1997, com diagnóstico feito há pelo menos 24 semanas antes da assinatura do termo de consentimento informado.

• FAN positivo na triagem (≥ 1:80) e/ou anti-DNA de fita dupla elevado (≥ 30 UI/ml).

• Uso de prednisona em doses de 20 mg ou menos por dia (ou outro glicocorticoide equivalente) permitido, desde que a dose estivesse estável por pelo menos 4 semanas antes da randomização.

• Versão 1 do Protocolo: 

  • CLASI-A ≥ 8 na triagem e randomização.

  • SLEDAI-2K ≥ 4 na triagem e randomização (excluindo febre).

• Versão 2 do Protocolo (modificado):

• Pelo menos uma lesão cutânea ativa, definida pelo descritor cutâneo do SLEDAI-2K, sem necessidade de escore CLASI-A ≥ 8.

• Artrite ativa, com pelo menos 4 articulações dolorosas e 4 articulações edemaciadas em uma avaliação de 28 articulações, sendo que pelo menos 4 articulações edemaciadas deveriam estar nas articulações interfalangeanas proximais, metacarpofalangeanas ou punhos, sem necessidade de dor e edema simultâneos nas mesmas articulações.

Critérios de Exclusão

• Histórico ou resultado positivo no teste de triagem para o vírus da imunodeficiência humana

• Resultado positivo no teste de triagem para vírus da hepatite C ou B 

• Nefrite lúpica ativa ou doença renal moderada a grave ou crônica (razão proteína/creatinina na urina > 2,0 ou taxa de filtração glomerular estimada < 30 mL/min/1,73 m²)

• Histórico de tentativa de suicídio ou ideação suicida dentro de 1 ano antes da triagem

• LES neuropsiquiátrico ativo

• Quaisquer condições de pele ativas além de LES que possam interferir no estudo 

• Comorbidades sistêmicas que requerem terapia sistêmica com corticosteroides (por exemplo, asma ou doença inflamatória intestinal)

Intervenção

• Litifilimabe 450 mg subcutâneo administrados nas semanas 0, 2, 4, 8, 12, 16 e 20.

Controle

• Placebo subcutâneo administrado  com o mesmo esquema de doses.

Desfechos

• Primário: mudança no número total de articulações dolorosas e inchadas do início do estudo até a semana 24 

• Secundários: avaliação de manifestações cutâneas relacionadas ao LES, como a redução na atividade da doença medida pela pontuação CLASI (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index) no período de 24 semanas e avaliação de outros parâmetros de atividade global da doença, como mudanças nas pontuações do SLEDAI-2K, PGA e BILAG-2004, além de outros indicadores de atividade clínica e laboratorial do LES.

• Segurança: natureza, gravidade e relação dos eventos adversos (EA) com o tratamento, a incidência de eventos adversos graves (EAG), alterações nos parâmetros laboratoriais padrão, sinais vitais e resultados de eletrocardiogramas (ECG), imunogenicidade com a detecção de anticorpos contra o litifilimabe, e alterações absolutas e percentuais nos níveis de imunoglobulinas e títulos de vacinas ao longo do tempo.

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Litifilimabe (N=64) x Grupo Placebo (N=56):

• Idade (anos): 40,3 x 41,4 

• Lúpus eritematoso cutâneo: 58% x 68%

• Número total de articulações em atividade (média): 17,4 x 18,6

• Pontuação SLEDAI-2K (média): 10,5 x 9,8

• Pontuação BILAG-2004: 20,5 x 20,2

  • ≥1A ou 2B: 88% x 91%

• Pontuação PGA (média): 6,1 x 6,2 

• Pontuação CLASI-A:  11,4 x 10,9

• Uso concomitante de medicação:

  • Antimalárico: 89% x 89%

  • Glicocorticoides: 90% x 96%

  • Antimalárico e Glicocorticoides: 82% x 85%

  • Azatioprina: 16% x 16%

  • Metotrexato: 13% x 16% 

  • Micofenolato: 5% x 13%

  • Outros: 47% x 29%

Resultados

• O número total de articulações ativas (dolorosas e edemaciadas) reduziu significativamente no grupo tratado com litifilimabe em comparação ao placebo. No grupo litifilimabe, a redução média foi de 15,0 ± 1,2 articulações na semana 24, enquanto no grupo placebo foi de 11,6 ± 1,3 articulações, resultando em uma diferença média de -3,4 articulações (IC 95%: -6,7 a -0,2; P = 0,04).

• O tratamento com litifilimabe foi geralmente bem tolerado, com eventos adversos relatados em ambos os grupos. No grupo litifilimabe, houve dois casos de herpes-zoster e um caso de ceratite herpética, enquanto o grupo placebo não apresentou eventos semelhantes. 

• Não foram observadas alterações significativas nos parâmetros laboratoriais, sinais vitais ou eletrocardiogramas (ECG), e não houve sinais relevantes de imunogenicidade ou alterações nos níveis de imunoglobulinas e títulos vacinais ao longo do estudo.

• Houve uma taxa de desistência de 15,2% (20 participantes). As razões incluíram eventos adversos, retirada de consentimento e outros fatores não especificados no resumo.

Conclusões

• O litifilimabe mostrou redução significativa na atividade articular em comparação ao placebo em pacientes com LES. No entanto, preocupações relacionadas à segurança reforçam a necessidade de ensaios maiores e de longa duração.

Pontos Fortes

• Um estudo de fase 2 é, por natureza, exploratório, e o estudo LILAC cumpriu o papel de identificar sinais de eficácia e segurança.

• A randomização e estratificação por dose de corticoides e região geográfica reduz vieses. 

• A inclusão de participantes de diferentes regiões geográficas (Ásia, Europa, América Latina e EUA) proporcionou maior diversidade, conferindo mais validade externa ao estudo.

Pontos Fracos

• A mudança no protocolo para focar na dose de 450 mg e incluir atividade articular como critério de inclusão pode ter introduzido heterogeneidade nos participantes e afetado a consistência dos resultados.

• Embora a contagem de articulações dolorosas e edemaciadas tenha sido prática e objetiva para demonstrar um sinal inicial de eficácia, ela não reflete a atividade global da doença.

• Apesar de os eventos adversos terem sido poucos, a ocorrência de dois casos de herpes-zóster e um de ceratite herpética no grupo tratado com litifilimabe levanta preocupações iniciais sobre a segurança do tratamento.