Pergunta:

• Qual a eficácia e a segurança do andexanet em pacientes com hemorragia intracerebral aguda associada ao inibidor do fator Xa?

Background:

• Os inibidores do fator Xa são amplamente utilizados para prevenção de eventos trombóticos, mas aumentam o risco de hemorragia. A hemorragia intracerebral aguda é uma das possíveis consequências do seu uso e está associada a elevada morbidade e mortalidade, sendo que a expansão do hematoma é um preditor de mau prognóstico. Portanto a rápida reversão da anticoagulação pode reduzir o risco de expansão do hematoma. O Andexanet alfa é uma forma inativa recombinante modificada do fator Xa humano, que se liga e sequestra moléculas inibidoras do fator Xa, reduzindo rapidamente a atividade anti-fator Xa e restaurando a geração de trombina. Em estudos prévios com andexanet utilizados em pacientes com sangramentos agudos em qualquer sítio, 80% dos pacientes alcançaram eficácia hemostática, mas 10% apresentaram evento trombótico. Assim, o estudo ANNEXA-I teve o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do andexanet em pacientes em uso de inibidores do fator-Xa com hemorragia cerebral

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico internacional (131 centros em 23 países)

• Não cego para tratamento, mas cego para análise dos dados

• Randomização na proporção de 1:1 e estratificado pelo uso de complexo protrombínico e tempo do ictus até o exame de imagem 

• Estimado que 900 pacientes seriam necessários para fornecer ao estudo um poder de 90% para detectar uma diferença de 10% entre os grupos com relação ao desfecho primário 

• Patrocinado pela AstraZeneca que apenas forneceu o medicamento para o estudo

População:

• Pacientes em uso de inibidor do fator dez ativado com hemorragia intracraniana incluídos entre 2019 e 2023

Critérios de inclusão:

• No início do estudo

  • Qualquer hemorragia intracraniana aguda

  • Tempo do início dos sintomas até tomografia computadorizada 12 horas

  • Uso de inibidor do fator Xa com a dose mais recente tomada 15 horas antes da randomização

• Após alteração do protocolo

  • Apenas paciente com hemorragia intracerebral aguda (foram excluídos pacientes com hematoma subdural ou hemorragia subaracnóidea) 

  • Volume do hematoma de 0,5 a 60 ml 

  • Pontuação na escala de NIH até 35

  • Tempo do início dos sintomas até tomografia computadorizada 06 horas

Critérios de exclusão:

• Escala de Coma de Glasgow <7 no momento do consentimento 

• Cirurgia planejada dentro de 12 horas após a randomização

• Evento trombótico dentro de 2 semanas antes da inclusão

Intervenção:

• Grupo andexanet

• Pacientes do grupo do andexanet receberam bolus de dose alta ou baixa de acordo com tipo, quantidade e momento da dose mais recente do inibidor do fator Xa que foi recebido 

• Bolus era administrado em 15 a 30 minutos, seguido por uma infusão contínua ao longo de 2 horas 

Controle:

• Cuidados habituais 

• Foram determinados pelos médicos locais a seu critério e poderiam incluir concentrado de complexo protrombínico

Outros tratamentos:

• Outros tratamentos eram realizados a critério de cada centro participante 

Desfechos:

• Primário: eficácia hemostática após 12 horas da randomização

  • Eficácia hemostática definida por (somente se todos os critérios preenchidos):

  • Alteração no volume do hematoma de 20% ou menos (excelente eficácia hemostática) ou 35% ou menos (boa eficácia hemostática) dentro de 12 horas após o início do estudo

  • Aumento na pontuação NIHSS de menos de 7 pontos em 12 horas 

  • Não recebimento de terapias de resgate, como andexanet, concentrado de complexo de protrombina ou cirurgia para descomprimir o hematoma dentro de 3 a 12 horas após a randomização

• Secundário: variação percentual desde o valor basal até o ponto mais baixo na atividade antifator Xa durante as primeiras 2 horas após a randomização

• Segurança: eventos trombóticos e morte em 30 dias

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• 550 pacientes inicialmente, mas20 pacientes excluídos por irregularidades relacionadas ao consentimento

• Andexanet (N=224) x Cuidados habituais (N=228)

• Idade em anos: 78,9 x 78,9

• Sexo feminino: 42,0% x 49,6%

• IMC: 26,9 x 26,3

• Antecedentes

  • IAM: 10,7% x 14,5%

  • AVC: 21,4% x 21,1%

  • TVP: 8,0% x 9,6%

  • Embolia pulmonar: 7,1% x 9,2%

  • Fibrilação atrial: 80,2% x 84,2%

  • ICC: 15,2% x 19,3%

  • DM: 36,6% x 25,9%

• Clearance Creatinina <30ml/min: 4,5% x 3,9%

• Inibidor fator Xa usado: 

  • Apixabana: 62,5% x 59,2%

  • Rivaroxabana: 28,6% x 28,5%

  • Edoxabana: 8,9% x 11,9%

• Local da hemorragia:

  • Intracerebral: 88,4% x 93,9%

  • Intraventricular: 1,3% x 0,4%

  • Subaracnóide: 4,0% x 3,5%

  • Subdural: 5,8% x 1,8%

• Volume do hematoma em ml: 10,5 x 9,0

• Escala de coma de Glasgow: 15 x 15

• NIHSS: 9,0 x 9,0

• 175 (78,1%) dos pacientes do grupo andexanet receberam o regime de dose baixa e o restante o regime de dose alta

• Entre os pacientes designados para receber andexanet, 4 não o receberam (1 recebeu concentrado de complexo de protrombina)

• 195 (85,5%) dos pacientes no grupo cuidado padrão receberam concentrado de complexo de protrombina nas primeiras 3 horas após a randomização

Resultados:

• A eficácia hemostática ocorreu mais frequentemente no grupo andexanet, sendo de 67% versus 53,1% no grupo cuidado habituais (diferença ajustada, 13,4%; IC95%, 4,6 a 22,2; P=0,003)

 

 

• No que diz respeito aos três componentes da eficácia primária os resultados foram (Andexanet x Cuidados habituais):

  • Expansão do volume do hematoma de 35% ou menos: 76,7% vs. 64,6% 

  • Alteração < 7 pontos na pontuação do NIHSS: 87,9% vs 83,0%

  • Não recebimento de terapia de resgate: 97,3% vs. 93,4

• A maioria dos pacientes cujos resultados atenderam aos critérios de eficácia hemostática apresentou expansão do volume do hematoma de 20% ou menos

• Pacientes que receberam andexanet tiveram maior redução na atividade do antifator Xa entre o valor basal e o nadir em relação ao grupo de cuidados habituais

• Grupo andexanet: -94,5% (IQR -96,6 a -88,9) vs. Grupo cuidados habituais andexanet e -26,9% (IQR −54,2 a −9,5)

• Os eventos trombóticos foram mais frequentes no grupo andexanet, ocorrendo em 10,3% dos pacientes vs 5,6% no grupo cuidados habituais (diferença de 4,6%; IC 95%, 0,1 a 9,2; P = 0,048)

• AVC isquêmico foi mais frequente no grupo andexanet, ocorrendo em 6,5% x 1,5% grupo cuidados habituais

• A mortalidade foi semelhante entre os grupos, sendo de 27,8% no grupo andexanet vs. 25,5% do grupo cuidados habituais (diferença ajustada, 2,5 pontos percentuais; IC 95%, -5,0 a 10,0; P = 0,51)

Conclusões:

• Em pacientes com hemorragia intracerebral que tomaram um inibidor do fator Xa nas 15 horas anteriores, houve redução na expansão do hematoma com andexanet em comparação aos cuidados habituais. Entretanto, houve um aumento de eventos trombóticos, incluindo acidente vascular cerebral nesses pacientes

Pontos Fortes: 

• Primeiro estudo randomizado dedicado a estudar o antídoto para inibidores anti-Xa em hemorragia intracerebral 

• Multicêntrico e internacional, com maior validade externa 

• Amostra grande e que atingiu os valores esperados no cálculo amostral 

Pontos Fracos:

• Mais pacientes no grupo andexanet eram portadores de fibrilação atrial (90% grupo andexanet vs. 84% no grupo de cuidados habituais) 

• Resultados de funcionalidade (como por exemplo a escala de Rankin modificada) a longo prazo (uma medida padrão na maioria dos ensaios clínicos de AVC) não foram reportados.

• Sem poder ou informação para detectar diferenças entre a mortalidade

• Os “cuidados habituais” dos 15% dos pacientes que não receberam concentrado de complexo de protrombina no grupo controle não são descritos

• O momento e a gravidade dos acidentes vasculares cerebrais isquêmicos que ocorreram após a intervenção experimental não são descritos