Pergunta:

• Zoledronato reduz novas fraturas e mortalidade em pacientes com osteoporose estabelecida?

Background:

• A mortalidade após fratura de fêmur é elevada, alcançando índices próximos de 30 a 40%. A evolução clínica após o evento da fratura é frequentemente marcada por intercorrências, como infecção, úlceras de pressão, delirium, TEP / TVP e perda de funcionalidade no período pós-operatório. Além disso, é amplamente reconhecido que uma fratura prévia é um dos maiores fatores de risco para a ocorrência de refratura. Ou seja, um paciente com fratura de fêmur tem 3 vezes mais chances de sofrer uma nova fratura, especialmente no primeiro ano após o evento inicial. Neste contexto, este estudo avaliou se o ácido zoledrônico (AZ) seria capaz de reduzir a mortalidade e a ocorrência de novas fraturas em pacientes com fratura de fêmur prévia. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico

• Duplo cego

• Seriam necessárias 211 novas fraturas para detectar uma redução de 35% nas fraturas clínicas com ácido zoledrônico, com um poder de 90% e um alfa bicaudado de 0,05. Durante o estudo, havia programação de 2 análises interinas.

• Patrocinado pela indústria Novartis

População:

• Pacientes com osteoporose estabelecida com fratura de fêmur

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 50 anos

• Fratura de fragilidade do fêmur

• Uso prévio de bisfosfonato não foi um critério de exclusão, desde que realizado período de washout

• SERM, TRH ou tibolona podiam ser usados concomitantemente

Critérios de Exclusão:

• Câncer ativo

• Expectativa de vida <6 meses

• Uso de ranelato de estrôncio, teriparatide

• Gestação

• Hipo ou hipercalcemia

• Taxa de filtração glomerular <30ml/min/1,73m

Intervenção:

• Ácido Zoledrônico 5mg EV dentro de 90 dias após reparo da fratura, com doses anuais subsequentes

Controle:

• Placebo EV dentro de 90 dias após reparo da fratura, com doses anuais subsequentes

Outros Tratamentos:

• Todos os pacientes receberam suplementação de cálcio (1000-1500mg ao dia) e de vitamina D (800-1200 UI ao dia)

Desfechos:

• Primário: nova fratura clínica (excluindo facial ou digital)

• Secundários: mudança de densidade mineral óssea (DMO), fratura não vertebral, vertebral e quadril, morte, efeitos colaterais

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Placebo (N=1062) x Ácido Zoledrônico (N=1065):

• Idade (anos): 74,6±9,86 x 74,4±9,48

• Brancos: 90,9% x 91,4%

• Sexo feminino: 75,5% x 76,7%

• IMC: 24,8±4,5 x 24,7±4,4

• T score de colo fêmur <-2,5: 41,1% x 42,3%

• Menos de 10% dos pacientes usavam terapia antiosteoporótica concomitante 

• Tempo médio de follow-up: 1,9 anos 

Resultados:

• A taxa de qualquer nova fratura clínica foi de 8,6% no grupo AZ, em comparação com 13,9% no grupo placebo (HR 0,65 95%IC 0,50-0,84, p=0,001)

 

 

• A taxa de nova fratura clínica não vertebral foi de 7,6% no grupo AZ e 10,7% no placebo (HR 0,73 95%IC 0,55-0,98, p=0,03) 

• A taxa de fratura de quadril foi de 2,0% no AZ e 3,5% (HR 0,70 95%IC 0,41-1,19, p=0,18)

• A taxa de nova fratura vertebral clínica foi de 1,7% no grupo AZ vs 3,8% do placebo (HR 0,54 95%IC 0,32-0,92, p=0,02)

• Aos 24 meses, houve aumento significativo da DMO em fêmur total de 4,7% no AZ vs -0,7% no placebo; e aumento de DMO colo femoral 2,2% no AZ e -2,1% no placebo

• A taxa de morte foi de 9,6% no AZ vs 13,3% no placebo (HR 0,72 95%IC 0,56-0,93, p=0,01)

• Os efeitos colaterais mais comuns no grupo AZ foram febre (8,7%), mialgia (4,9%), dor óssea (3,2%) ou muscular (3,1%). Não houve nenhum caso de osteonecrose. A frequência de fibrilação atrial foi semelhante em ambos os grupos (~1%). Além disso, não houve diferença no tempo de cicatrização de fratura entre os grupos.

Conclusões:

• Zoledronato reduziu a incidência de novas fraturas clínicas em pacientes com fratura de fêmur prévia

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico, com maior validade externa 

• Grande número de pacientes

• Avaliou desfechos clínicos relevantes, e não somente variação de DMO

Pontos Fracos:

• Controverso manter pacientes com risco muito alto de fratura (considerando que já apresentavam fratura de fêmur basal) em um grupo placebo (potencialmente antiético)

• Relativamente poucos eventos de fratura no estudo (<10% de novas fraturas clínicas em pacientes de muito alto risco), provavelmente devido ao curto tempo de follow-up. Isso se refletiu na ausência de uma diferença significativa na redução de fratura de quadril entre ambos os grupos, por exemplo.

• A redução da mortalidade deve ser vista com cautela. A mortalidade foi uma análise exploratória secundária, provavelmente underpowered para comparação entre os grupos. Além disso, a ausência de diferença na incidência de fratura de quadril (que é classicamente mais associada a desfechos desfavoráveis, como óbito) entre os grupos levanta ainda mais dúvidas sobre esse achado positivo.

• Não houve avaliação de fratura vertebral morfométrica de rotina (somente se houvesse clínica), nem de DMO de sítio lombar