Pergunta:

• Em pacientes com HSA comprovada por tomografia, o uso precoce do ácido tranexâmico melhora o desfecho neurológico funcional em 6 meses?

Background:

• Uma das complicações mais frequentes da hemorragia subaracnóidea (HSA) aneurismática é o ressangramento do aneurisma. Tal complicação aumenta significativamente o risco de desfecho clínico desfavorável e óbito. O ressangramento pode ser prevenido com o tratamento cirúrgico ou endovascular do aneurisma. Estudos anteriores demonstraram que o uso de antifibrinolíticos utilizados por longo período em pacientes com HSA reduziu o ressangramento, mas não melhorou os desfechos clínicos. É possível que o efeito benéfico da redução do ressangramento nesses casos seja perdido por um aumento concomitante de isquemia cerebral tardia. Considerando que o uso mais precoce e curto do ácido tranexâmico em pacientes com HSA poderia demonstrar redução do risco de sangramento sem aumentar a incidência de isquemia cerebral tardia, o estudo ULTRA foi realizado, com o objetivo de avaliar o impacto do ácido tranexâmico precoce no desfecho clínico em 6 meses em pacientes com HSA aneurismática

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico prospectivo controlado

• Multicêntrico, envolvendo 8 centros de tratamento para pacientes com HSA e 16 hospitais de referência na Holanda

• Aberto, com desfecho clínico cegado

• Randomizado na proporção 1:1 em blocos permutáveis de no máximo 12, estratificado por centro

• Considerando 69% de bom desfecho neurológico funcional no grupo controle, a amostra foi calculada em 950 pacientes para um poder estatístico de 80% e um alfa de 0,05, com o objetivo de detectar uma diferença absoluta de 8,1% no desfecho primário entre os grupos.

População:

• Pacientes com hemorragia subaracnoidea incluídos entre 2013 e 2019

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 18 anos

• Confirmação de HSA com TC de crânio

• Início dos sintomas a menos de 24h

Critérios de Exclusão:

• Pacientes sem perda de consciência após HSA com WFNS 1 ou 2 na admissão em combinação com imagem de sangramento perimesencefálico em TC

• HSA traumática

• Pacientes em tratamento de TVP ou TEP

• Coagulopatias

• Gestantes

• Disfunção renal grave, com creatinina sérica > 1,7 mg/dL

• Disfunção hepática (TGO > 150 U/L ou TGP > 150 U/L)

• Iminência de óbito nas próximas 24h

Intervenção:

• Ácido Tranexâmico EV

• Dose de ataque de 1g de ácido tranexâmico em bolus, seguido de dose de manutenção em infusão contínua de 1g a cada 8h

  • O ácido tranexâmico era administrado até que o aneurisma fosse tratado (cirúrgico ou endovascular) ou até completar 24h de uso, o que ocorresse primeiro.

  • O ácido tranexâmico era interrompido se não fosse detectado nenhum aneurisma em exame de imagem

Controle:

• Tratamento padrão, sem ácido tranexâmico

Outros Tratamentos:

• Não houve descrição de outros tratamentos específicos entre os grupos.

Desfechos:

• Primário: desfecho neurológico funcional bom (mRS 0 a 3) em 6 meses

• Secundários: desfecho neurológico funcional excelente (mRS 0 a 2) em 6 meses; mortalidade geral em 30 dias e em 6 meses; eventos adversos graves (ressangramento, isquemia cerebral tardia, hidrocefalia) e outras complicações (trombose extracraniana, sangramento extracraniano, complicações infecciosas, delirium, convulsões)

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Ácido Tranexâmico (N= 480) x Controle (N= 475)

• Média de Idade: 58,4 ± 12,6 x 58,4 ± 12,3

• Sexo feminino: 69% x 66%

• Escala de WFNS

  • I: 36% x 40%

  • II: 20% x 20%

  • III: 5% x 3%

  • IV: 20% x 20%

  • V: 19% x 17%

• Fisher Score

  • II: 8% x 4%

  • III: 26% x 32%

  • IV: 66% x 64%

• Uso prévio de medicamentos

  • Antiagregante plaquetário: 13% x 13%

  • Anticoagulante: 3% x 4%

  • Anti-hipertensivos: 4% x 23%

• Localização do aneurisma

  • Circulação anterior: 70% x 69%

  • Circulação posterior: 16% x 16%

  • Nenhum: 14% x 15%

• Tratamento realizado

  • Endovascular: 67% x 64%

  • Clipagem: 21% x 22%

  • Nenhum: 13% x 14%

Resultados:

• Não houve diferença na incidência de desfecho neurológico funcional bom (mRS 0 a 3) em 6 meses entre o grupo ácido tranexâmico e grupo controle: 60% x 64% (OR 0,87; IC 95% 0,67 a 1,13)

 

 

• Houve menor incidência de desfecho neurológico funcional excelente (mRS 0 a 2) em 6 meses no grupo ácido tranexâmico em comparação ao grupo: 48% x 59% (OR 0,74; IC 95% 0,57 a 0,96)

• Não houve diferença na incidência de mortalidade em 30 dias entre os grupos: 22% x 22% (OR 0,98; IC 95% 0,72 a 1,33)

• Não houve diferença na incidência de mortalidade em 6 meses entre os grupos: 27% x 24% (OR 1,15; IC 95% 0,86 a 1,54)

• Não houve diferença na incidência de eventos adversos graves entre os grupos: 80% x 78% (OR 1,14; IC 95% 0,83 a 1,56)

• Não houve diferença na incidência de ressangramento antes do tratamento do aneurisma entre os grupos: 10% x 14% (OR 0,71; IC 95% 0,48 a 1,04)

• Não houve diferença na incidência de hidrocefalia entre os grupos: 61% x 55% (OR 1,26; IC 95% 0,98 a 1,63)

• Não houve diferença na incidência de isquemia cerebral tardia entre os grupos: 23% x 22% (OR 1,01; IC 95% 0,74 a 1,37)

• Não houve diferença na incidência de complicações tromboembólicas durante o tratamento endovascular entre os grupos: 11% x 13% (OR 0,81; IC 95% 0,48 a 1,38)

• Não houve diferença na incidência de infarto cerebral secundário ao procedimento de clipagem entre os grupos: 26% x 21% (OR 1,34; IC 95% 0,66 a 2,72)

• Não houve diferença em outros eventos adversos entre os grupos

Conclusões:

• Em pacientes com HSA comprovada por tomografia presumivelmente causada por ruptura de aneurisma, o uso precoce de ácido tranexâmico não melhorou o desfecho neurológico funcional em 6 meses.

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico randomizado, multicêntrico e com amostra robusta

• Desfecho primário baseado em desfecho neurológico funcional, que é um desfecho de maior relevância clínica que a incidência de sangramento.

• Baixa taxa de perda de segmento

Pontos Fracos:

• Embora multicêntrico, foi realizado apenas em centros na Holanda, o que reduz a validação externa dos dados para outros países, especialmente países subdesenvolvidos, com poucos recursos disponíveis.

• O estudo não foi cegado em relação ao tratamento com ácido tranexâmico, o que pode incluir viés de performance

• Cerca de 14% dos pacientes recrutados não tiveram aneurisma diagnosticado por exame de imagem, o que pode interferir no resultado do estudo