Pergunta:

• O uso do ácido tranexâmico em pacientes cirróticos com hemorragia digestiva alta reduz a incidência de falha no controle de sangramento?

Background:

• Hemorragia digestiva alta em pacientes cirróticos ainda está relacionado a alta morbimortalidade, especialmente em pacientes com cirrose Bhild-Pugh B e C, com mortalidade chegando a 30% em 6 meses. Com frequência, cirróticos descompensados apresentam hiperfibrinólise, incluindo hiperfibrinólise local (aumento da atividade fibrinolítica na mucosa esofágica ou gástrica). O Ácido Tranexâmico é um agente anti-fibrinolítico com um potencial de controle de sangramento gastrointestinal em pacientes cirróticos. Entretanto, metanálises realizadas até então são inconclusivas quanto ao assunto. O ensaio clínico randomizado HALT-IT também não encontrou benefício do ácido tranexâmico na redução da mortalidade em 5 dias em pacientes com hemorragia digestiva grave. Dessa forma esse estudo teve por objetivo avaliar a segurança e eficácia do uso do ácido tranexâmico em pacientes cirróticos com sangramento digestivo alto.

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Unicêntrico, realizado no Departamento de Hepatologia e Transplante Hepático do Institute of Liver & Biliary Sciences, em Nova Delhi, Índia

• Randomização na proporção 1:1, em blocos de 10, em envelopes opacos e selados, com sequência gerada por computador.

• Considerando 15% de falha no controle de sangramento em 5 dias no grupo placebo e de 7,5% no grupo intervenção, foi calculada uma amostra de 279 pacientes em cada grupo para um poder estatístico de 80% e alfa de 0,05. Considerando ainda 5% de taxa de atrito, foram randomizados 300 pacientes em cada grupo

População:

• Pacientes cirróticos com hemorragia digestiva alta entre 2020 e 2022

Critérios de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos

• Cirrose Child-Pugh B ou C de qualquer etiologia

• Presença de Hemorragia Digestiva Alta dentro das últimas 24h

Critérios de exclusão:

• Cirrose Child-Pugh A

• Alergia conhecida ao Ácido Tranexâmico

• Evidência clínica de Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD)

• Doença renal crônica em vigência de diálise

• História recente (até 6 meses) de Acidente cerebrovascular

• História de trombose de V porta, Trombose de V. hepática, ou outra trombose sistêmica. (Trombose relacionada a carcinoma hepatocelular foram incluídos no estudo)

• História de convulsão

• História de IAM

• Gestantes ou lactantes

Intervenção:

• Ácido tranexâmico 

• Ataque de 1g de ácido tranexâmico diluído em 100 mL de SF0,9% e infundido em 10 minutos, seguido de dose de manutenção de 3g de ácido tranexâmico diluído em 1000 mL de SF0,9% em 24h

Controle:

• Placebo 

• Diluição e solução igual à intervncão

Outros tratamentos:

• Todos os pacientes receberam tratamento padronizado, de acordo com o protocolo institucional

• Endoscopia Digestiva Alta inicial com tratamento endoscópico foi realizado

• Todos os pacientes receberam terlipressina em bolus de 2mg em 30 min seguido de dose de manutenção de 1mg de 6/6h por 5 dias. 

• Pacientes com contraindicação ou com efeitos adversos da terlipressina, receberam somatostatina 500 mcg em bolus seguido de 250 mcg/h por 5 dias

• Inicialmente, todos os pacientes receberam inibidor de bomba de prótons (IBP) EV. Em caso de ulcera gástrica ou duodenal, o IBP foi mantido por 6 semanas. Nos demais pacientes, o IBP foi mantido por curto prazo (3 a 5 dias)

• Transfusão de hemácias era realizada com o objetivo de manter Hb entre 7 e 8 mg/dL

• Correção de coagulopatia era realizada em pacientes com continuidade do sangramento e que apresentassem plaquetas < 50 mil/mm³ ou INR > 2,5

Desfechos:

• Primário: proporção de pacientes com falha terapêutica em 5 dias 

  • Definida por falha no controle de sangramento ou ressangramento

• Secundários: falha na prevenção de ressangramento entre 6 dias e 6 semanas; necessidade de terapia de resgate; transfusão de hemocomponentes e hemoderivados; tempo de internação hospitalar; efeitos adversos, incluindo eventos tromboembólicos; mortalidade geral; mortalidade relacionada ao sangramento.

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Ácido Tranexâmico (N=300) x Placebo (N=300)

• Média de idade: 51,4 ±11,7 x 51,9 ±11,4

• Sexo masculino: 88% x 84%

• História de sangramento varicoso prévio: 31,3% x 33,7%

• História de ligamento elástico prévio: 33% x 36%

• Carcinoma Hepatocelular (CHC): 11,7% x 12,7%

• CHC com trombose portal: 7,0% x 9,0%

• Uso de betabloqueadores: 52,7% x 54,0%

• Etiologia da Cirrose

  • Álcool: 45% x 45,3%

  • NASH: 34,7% x 33,0%

  • HBV: 3,7% x 6,7%

  • HCV: 7,0% x 6,0%

  • Outras causas: 9,6% x 9,0%

• Hb (mg/dL): 7,9 ±1,9 x 8,0 ±2,9

• Plaquetas (mil/mm³): 84,5 (63-122) x 89,0 (63-124,78)

• INR: 1,6 (1,4-2,1) x 1,6 (1,4-2,1)

• Creatinina (mg/dL): 0,89 (0,62-1,32) x 0,86 (0,66-1,4)

• MELD: 18 (13-24) x 18(14-26)

• Etiologia do Sangramento

  • Varizes esofágicas: 69,3% x 68,7%

  • Varizes gástricas: 9,3% x 9,7%

  • Varizes esofágicas e gástricas: 7,7% x 10,0%

  • Úlcera esofágica pós ligadura elástica: 4,3% x 6,3%

  • Úlcera duodenal 3,7% x 3,0%

  • Úlcera gástrica: 2,7% x 1,0%

• Presença de sangramento ativo na endoscopia: 25,315 x 27,7%

• Tratamento inicial

  • Ligadura elástica de varizes esofágicas: 68,3% x 68,7%

  • Escleroterapia de varizes esofágicas: 1,0% x 0,0%

  • Escleroterapia com cianoacrilato em varizes gástricas: 9,3% x 9,6%

Resultados:

• Houve menos falha terapêutica em 5 dias no grupo ácido tranexâmico em comparação ao grupo placebo: 6,3% x 13,3% (RR 0,45; IC95% 0,28 a 0,80)

 

 

• Houve menos falha de prevenção de ressangramento entre 6 dias e 6 semanas no grupo ácido tranexâmico em comparação ao placebo:  12% x 21,3% (RR 0,56; IC 95% 0,38 a 0,81)

• Não houve diferença na mortalidade em 5 dias entre os grupos: 3,7% x 5,7% (RR0,58; IC95% 0,28 a 1,20)

• Houve uma menor mortalidade em 6 semanas no grupo ácido tranexâmico: 20,7% x 28,0% (RR 0,73; IC95% 0,55 a 1,001)

• Não houve diferença na mortalidade relacionada ao sangramento em 6 semanas entre os grupos: 4,3% x 5,7% (RR 0,76; IC95% 0,38 a 1,54)

• Houve um menor tempo de internação hospitalar no grupo ácido tranexâmico (dias): 7,3 ±4,5 x 8,4 ±5,8 (RA -1,09; IC95% -2,05 a -0,13)

• Não houve diferença na necessidade de transfusão de hemoderivados e hemocomponentes entre os grupos

• Não houve diferença na incidência de efeitos adversos entre os grupos (eventos tromboembólicos, eventos cardiovasculares, infecções encefalopatia)

Conclusões:

• O uso do acido tranexâmico reduz a incidência de falhas no controle de sangramento digestivo alto em 5 dias nos pacientes cirróticos

Pontos Fortes: 

• Ensaio clínico randomizado

• Desfechos clínicos relevantes

• O estudo avaliou pacientes com hemorragia digestiva alta em pacientes cirróticos Child B ou C, excluindo cirróticos Child A e outras comorbidades, aumentando assim a homogeneidade da amostra estudada.

Pontos Fracos:

• Ensaio unicêntrico, o que pode reduzir a validação externa dos dados obtidos.

• O estudo não realizou busca sistemática de eventos trombóticos. Dessa forma, trombose venosa assintomática pode ter passado desapercebida.

• Desfecho primário não duro (sangramentos ocultos podem não ter sido vistos). A mudança do desfecho não impactou em redução de mortalidade 

Amostra pequena (se comparada ao estudo HALT-IT )