Pergunta:

• O uso de acetaminofeno em pacientes críticos com sepse aumenta o número de dias vivo e livre de disfunções orgânicas em comparação ao placebo?

Background:

• O acetaminofeno (mais conhecido em nosso meio como paracetamol) tem vários efeitos potencialmente benéficos em pacientes com sepse, incluindo analgesia, efeito antipirético e um efeito antioxidante. Ao agir em diversas vias, esta medicação teria o potencial para atenuar a ocorrência de disfunções orgânicas em pacientes sépticos. Alguns estudos observacionais, bem como ensaios clínicos de fase 2 sugerem um impacto positivo em marcadores de estresse oxidativo e em alguns desfechos clínicos. Contudo, o maior estudo já realizado com paracetamol em pacientes críticos (HEAT trial) não demonstrou redução de mortalidade ou melhora em outros desfechos relevantes. Diante dessas incertezas, foi realizado o estudo ASTER para avaliar o impacto do paracetamol em pacientes com sepse e disfunção hemodinâmica e/ou respiratória.     

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico multicêntrico (40 hospitais nos EUA, incluindo departamento de emergência e UTIs)

• Randomizado

• Duplo cego

• Inicialmente o estudo tinha 3 grupos (paracetamol, vitamina C e placebo), porém o braço da vitamina C foi interrompido precocemente e seus resultados serão reportados à parte.

• Foi calculado que seria necessária uma amostra de 436 pacientes para demonstrar uma diferença absoluta de 2,5 dias no desfecho primário, com 85% de poder e um erro alfa de 5%.

População:

• Pacientes com sepse e disfunção hemodinâmica ou respiratória, incluídos entre 2021 a 2023.

Critérios de Inclusão:

• Adultos (idade maior ou igual a 18 anos)

• Diagnóstico de Sepse

• Disfunção hemodinâmica (hipotensão com necessidade de vasopressores) ou respiratória (necessidade de ventilação invasiva ou não invasiva ou necessidade de mais de 6L/min de O2 suplementar)

• Tempo entre a chegada no hospital e randomização menor que 36 horas

Principais Critérios de Exclusão:

• Transaminases acima de 5 vezes o limite superior da normalidade

• Cirrose ou abuso de álcool

• Limitação de suporte ou cuidados paliativos

• Uso de O2 domiciliar ou dependência de ventilação mecânica em casa

• Diálise crônica

• Expectativa de vida abaixo de 1 mês

Intervenção:

• Paracetamol, 1g endovenoso de 6/6h, por até 5 dias.

Controle:

• Placebo em volume equivalente.

Outros Tratamentos:

• Em ambos os grupos, o tratamento poderia ser interrompido antes de 5 dias em caso de morte ou alta da UTI.

• Os níveis de transaminases (ALT e AST) eram monitorados nos primeiros 5 dias do estudo, sendo que aumentos superiores a 10 vezes o limite superior da normalidade resultavam em suspensão permanente do tratamento.

• O uso de AINES era desencorajado e o uso de paracetamol open label era proibido durante o período do estudo.

Desfechos:

• Desfecho primário: dias vivo e livre de suportes orgânicos (diálise, ventilação mecânica e vasopressores) em 28 dias.

• Principais desfechos secundários: dias livre de ventilação, dias livre de vasopressores, dias livre de diálise, dias livre do hospital e da UTI, mortalidade em 28 e 90 dias, variações nas disfunções orgânicas (mensurado com o SOFA), eventos adversos.

• Desfechos biológicos: níveis plasmáticos de IL-6, angiopoetina 2, receptor 1 do TNF, DNA livre, hemoglobina livre, e sindecan-1. 

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• As características dos grupos foram similares no momento da randomização.

  • Paracetamol (n=227) x Placebo (n=220)

  • Idade: 63,9 x 64,2 anos

  • Sexo feminino: 49,3% x 51,8%

  • Uso de vasopressores: 76,7% x 75,5%

  • Ventilação mecânica: 43,8% x 39,3%

  • Sítio de infecção: 

    • Pneumonia: 44,1% x 43,6%

    • Infecção urinária: 16,3% x 23,6%

    • Infecção abdominal: 10,6% x 8,6%

    • Foco desconhecido: 9,7% x 9,5%

  • SOFA: 5,5 x 5,2

  • Uso de paracetamol antes da randomização: 46,7% x 41,4%

• O número médio de doses do tratamento foi de 12,2 no grupo paracetamol e 12,8 doses no grupo placebo.

Resultados:

• Não houve diferença estatisticamente significativa no número de dias vivo e livre de disfunções orgânicas, que foi de 20,2 dias no grupo paracetamol e 19,6 dias no grupo placebo (diferença absoluta de 0,6%, IC 95% -1,4% a 2,5%, P = 0,56). 

• Também não houve diferença significativa na mortalidade em 28 dias, que foi de 17% no grupo paracetamol e 22% no grupo placebo (P = 0,19).

• O grupo paracetamol teve significativamente uma melhora mais rápida do SOFA ao longo do tempo de tratamento, principalmente nos componentes de coagulação e respiratório. 

• O número de pacientes que evoluiu com SDRA foi menor no grupo paracetamol (P=0,01), com 2,2% neste grupo e 8,5% no grupo placebo

• Os demais desfechos secundários, bem como eventos adversos (disfunção hepática), foram similares entre os grupos. 

Conclusões:

• Em pacientes com sepse e disfunção orgânica, o uso de paracetamol endovenoso não resultou em aumento no número de dias vivo e livre de disfunções orgânicas. 

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico e randomizado.

• Estudo duplo cego e controlado com placebo.

• Estudo pragmático, refletindo condições do mundo real, o que torna os resultados mais aplicáveis à prática clínica diária.

Pontos Fracos:

• A duração da intervenção foi relativamente curta (em média, 3 dias), e muitos pacientes já haviam sido expostos ao paracetamol previamente, o que reduz a separação fisiológica entre os grupos.

• Apesar do tamanho moderado da amostra, é provável que o estudo tenha pouco poder estatístico para detectar diferenças menores nos desfechos secundários.