Residente Colaborador:

Gabriella Lopes Ventura

Pergunta:

• O uso de acarbose reduz a incidência de diabetes tipo 2 em pacientes com tolerância à glicose diminuída? 

Background:

• Antes do aparecimento de DM2, há uma fase caracterizada por anormalidades mais discretas de homeostase da glicose, por defeitos na ação ou na secreção de insulina, insuficientes para preencher os critérios de diabetes, porém fora dos limites de normalidade. Intervenções farmacológicas e não farmacológicas, nessa fase inicial, podem prevenir ou retardar a progressão para DM2. Portanto, o estudo Study To Prevent Non-insulin-dependent diabetes mellitus (STOP-NIDDM) teve como objetivo avaliar o efeito da acarbose na prevenção de diabetes tipo 2.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado;

• Duplo cego;

• Multicêntrico (Canadá, Alemanha, Áustria, Noruega, Dinamarca, Suécia, Finlândia, Israel e Espanha);

• Controlado por placebo;

• Randomização 1:1 estratificada por centro, em blocos de 4 e 6. 

• A primeira análise comparativa entre os grupos foi feita após um ano de acompanhamento com novas avaliações a cada 6 meses.

• Recrutamento por meio da triagem de populações de alto risco e, em particular, de parentes de primeiro grau de pacientes com DM2.

• O cálculo amostral foi baseado em uma estimativa de conversão de tolerância à glicose diminuída para diabetes de 7% ao ano. Considerando uma redução de risco relativo de 36% no grupo acarbose em comparação ao placebo, uma taxa de desistência de 10%, e um alfa de 0,05 com poder estatístico de 90% (1-β), estimou-se a necessidade de incluir 600 pacientes em cada grupo.

População:

• Pacientes de 40 a 70 anos com índice de massa corporal entre 25 e 40 kg/m² e tolerância à glicose diminuída.

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 40 e 70 anos.

• IMC de 25 a 40 kg/m².

• Intolerância à glicose definida como concentração plasmática de glicose de 2 horas ≥ 140 mg/dL e menor do que 200 mg/dL após uma carga de glicose de 75 g. A glicemia de jejum utilizada como critério de inclusão no estudo foi de 100–138 mg/dL.

Critérios de Exclusão:

• Glicemia fora dos limites para tolerância à glicose diminuída.

• Falta de dados pós-randomização.

Intervenção:

• Acarbose 100 mg, três vezes ao dia, administrado no início das refeições.

  • A acarbose foi iniciada na dose de 50 mg por dia e aumentada gradualmente até um máximo de 100 mg três vezes ao dia ou até a dose máxima tolerada. 

Controle:

• Placebo administrado de maneira idêntica.

Outros Tratamentos e Definições:

• Os pacientes receberam orientações nutricionais e estímulo para atividade física regular. 

• Todos os pacientes tiveram sua tolerância a 75 g de glicose oral testada anualmente, mas, se a concentração plasmática de glicose fosse de 126 mg/dL ou maior durante o jejum em qualquer visita de 3 meses, o paciente era automaticamente agendado para um TTGO. Os pacientes que atingiram o desfecho primário permaneceram no estudo, continuaram com o medicamento do estudo de forma mascarada e fizeram um TTGO anual, a menos que se tornasse necessário adicionar outros medicamentos antidiabéticos ao tratamento. 

Desfechos:

• Primário: desenvolvimento de diabetes, definido como uma concentração plasmática de glicose maior ou igual a 200 mg/dL ou maior 2 h após ingesta de 75 g de glicose com base em um teste de tolerância à glicose por via oral (TTGO). 

• Secundário: reversão para glicemia normal, eventos adversos relacionados ao tratamento.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Acarbose (N = 682) X Placebo (N = 686):

• Homens - 329 (48%) x 344 (50%)

• Mulheres - 353 (52%) x 342 (50%)

• Idade (anos) – 54,3 (±7,9) x 54,6 (±7,9)

• Branco - 664 (97%) x 670 (98%)

• Peso (kg) – 87,6 (±15,3) x 87,1 (±14,1)

• Índice de massa corporal (kg/m2) – 31,0 (±4,3) x 30,9 (±4,2)

• Circunferência abdominal (cm) – 102,1 (±11,7) x 102,2 (±11,2)

• Glicose plasmática (mg/dL)

  • > Jejum – 112,1 (± 9) x 112,3 (± 9,5)

  • > 2 h – 166,7 (±19) x 166,5 (± 19)

• Insulina plasmática (pmol/L)

  • > Jejum – 99,34 (±57,64) x 98,13 (±56,78)

  • > 2 h – 606,37 (±437,46) x 597,99 (±414,38)

• Tabagismo - 79 (12%) x 99 (14%)

Resultados:

• O uso de acarbose reduziu a incidência cumulativa de diabetes em comparação ao placebo (32,4% versus 41,5%). A incidência foi de 101 casos por 1000 pessoas-ano no grupo acarbose e 121 casos por 1000 pessoas-ano no grupo placebo, com uma redução de risco absoluto de 9,1% ao longo de 3,3 anos.

• Pacientes tratados com acarbose apresentaram maior probabilidade de retornar à tolerância normal à glicose em comparação ao placebo (p<0,0001).

• O efeito benéfico do tratamento com acarbose foi observado após 1 ano e persistiu durante todo o estudo, reduzindo o risco de diabetes em 25% em relação ao placebo, mesmo após ajuste para perda de peso (p=0,0063).

• Em pacientes tratados com acarbose, o peso médio diminuiu de 87,6 kg (DP 15,2) para 87,1 kg (DP 15,3), enquanto no grupo placebo houve um aumento de 87,0 kg (DP 14,1) para 87,3 kg (DP 15,2). A diferença média foi de 0,77 kg (IC 95% 0,01–1,54; p=0,0184).

• Durante o período de tratamento final com placebo, a incidência de diabetes foi maior entre os pacientes originalmente tratados com acarbose (47 de 306) do que no grupo placebo inicial (21 de 199).

• Aproximadamente 25% dos pacientes descontinuaram precocemente o estudo, sendo que 48% desses abandonos ocorreram no primeiro ano. A principal causa de descontinuação foram eventos adversos gastrointestinais.

Conclusões:

• O uso de acarbose reduziu significativamente a incidência de diabetes tipo 2 em pacientes com tolerância à glicose diminuída, demonstrando ser uma estratégia que pode atrasar ou prevenir a progressão de diabetes tipo 2. 

Pontos Fortes:

• Estudo com poder amostral satisfatório.

• Homogeneidade entre os grupos intervenção e controle, com características semelhantes na linha de base.

• Desenho multicêntrico e randomizado, aumentando a generalização dos resultados.

Pontos Fracos:

• Elevada taxa de descontinuação do estudo por eventos adversos da acarbose, com a intolerância gastrointestinal sendo a mais relatada.

• Dois anos após o início do estudo, os critérios diagnósticos de diabetes foram modificados, exigindo ajustes na análise do estudo.

• Falta de dados sobre os efeitos a longo prazo após o término do tratamento, limitando a compreensão da durabilidade dos benefícios observados.