Pergunta:

• O uso de Pasireotide é eficaz na redução dos níveis de cortisol urinário em pacientes com doença de Cushing?

Background:

• A doença de Cushing é causada pelo aumento da secreção de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), proveniente de um adenoma hipofisário. As taxas de cura após a cirurgia transesfenoidal são de aproximadamente 60% a 70%. Em 30% dos casos, ocorre recidiva da doença, sendo necessário realizar uma nova cirurgia ou tratamento adjuvante, como terapia medicamentosa, radioterapia ou adrenalectomia bilateral. O adenoma corticotrófico é rico em receptores da somatostatina tipo 5 (SSTR5), e o pasireotide é um análogo da somatostatina com alta afinidade por este receptor. Nesse contexto, o presente estudo avaliou se o uso de pasireotide de curta duração seria eficaz para o controle bioquímico do hipercortisolismo em pacientes com Doença de Cushing. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico fase 3

• Multicêntrico

• Randomizado 1:1 para receber Pasireotide 600 µg ou 900 µg subcutâneo duas vezes ao dia

• Open-label

• O estudo previu 146 pacientes em cada braço para detectar uma diferença de pelo menos 15% no desfecho primário, com alfa de 5% e poder de 87%

População:

• Pacientes com doença de Cushing com hipercortisolismo ativo

Critérios de Inclusão:

• Idade superior a 18 anos

• Diagnóstico confirmado de doença de Cushing por imagem hipofisária, com cortisol urinário de 24 horas maior que 1,5 vezes o limite superior da normalidade

Critérios de Exclusão:

• Radioterapia nos últimos 10 anos

• Colelitíase sintomática

• Hemoglobina glicada (HbA1c) superior a 8%

• Tumor de grande tamanho com compressão significativa do quiasma óptico

Intervenção:

• Pasireotide SC 600 mcg 2 vezes ao dia ou 900 mcg 2 vezes ao dia 

Outros Tratamentos e Definições:

• A dose podia ser aumentada caso o cortisol urinário não normalizasse, até a dose máxima de 1200 mcg 2 vezes ao dia

Desfechos:

• Primário: normalização do cortisol livre urinário 24h no mês 6 nos pacientes sem necessidade de ajuste da dose da medicação

• Secundários: normalização do cortisol livre urinário com 3, 6 e 12 meses, independente da necessidade ou não de ajuste de dose; porcentagem de redução do cortisol urinário em relação ao basal; outros parâmetros clínicos e laboratoriais; e efeitos colaterais 

Características dos Pacientes:

• 162 pacientes incluídos

• Pasireotide 600 mcg (N=82) x Pasireotide 900 mcg (N=80)

  • Sexo feminino: 76% x 80%

  • Média de idade em anos: 41 x 40

  • Brancos: 79% x 78%

  • Tempo desde o diagnóstico em meses: 53,4 x 54,7

  • Tratamento neurocirúrgico prévio: 78% x 80%

  • Severidade do hipercortisolismo por cortisol urinário

  • Leve (até 2x LSN): 15% x 18%

  • Moderado (2-5 x LSN): 32% x 50%

  • Severo (5-10x LSN): 34% x 16%

  • Muito severo (>10x LSN): 13% x 11%

  • Duração média de tratamento em meses: 10,8

Resultados:

• A porcentagem média de redução do cortisol urinário basal em relação a 6 meses foi estatisticamente significativa (p<0,001) de -27.5% (95% IC, -55,9 a 0,9) no grupo 600 mcg e -48.4% (95% IC, -56,6 a -40,2) no de 900 mcg. A mudança aos 12 meses foi de -41,3% (95% IC, -66,0 a -16,6) e -54,5% (95% IC, -65,2 a -43,7), respectivamente.

• Aos 6 meses, considerando somente os pacientes sem ajuste de dose, 15% dos pacientes no grupo 600 mcg e 26% do grupo 900 mcg tinha um cortisol livre urinário abaixo do LSN.

• Aos 12 meses, com ajustes de dose, 13% dos pacientes do grupo 600 mcg e 25% do grupo 900 mcg tinham cortisol livre urinário normal.

• A resposta foi melhor nos pacientes com cortisol menor que 5 vezes o limite superior da normalidade. 

• Naqueles com hipercortisolismo descontrolado, o cortisol se manteve fora de meta em 92% dos pacientes aos 6 meses e em 89% aos 12 meses.

• O ACTH, o cortisol basal e o cortisol salivar reduziram em torno de 10% em ambos os grupos ao longo do estudo.

• Houve melhora clínica aos 12 meses de terapia, com redução da pressão arterial sistólica (-6,1 mmHg), diastólica (-3,7 mmHg), LDL (-15 mg/dL), triglicérides (-2 mg/dL), peso (-6,7 kg), e escore de qualidade de vida.

• Houve também redução tumoral importante aos 12 meses, de -9,1% no grupo 600mcg e -43,8% no 900mcg.

• Como esperado, o efeito colateral mais comum e grave foi hiperglicemia e diabetes. A HbA1c média basal de 5,8% aumentou para 7,2% ao final do estudo. Quase 50% dos pacientes que não tinham critério diagnóstico para DM no início do estudo, terminaram com HbA1c maior que 6,5%. Outros efeitos adversos reportados foram náusea, diarreia e elevação de transaminases.

• Somente 78 (48%) pacientes completaram os 12 meses de tratamento. O maior abandono ocorreu por efeitos colaterais ou por ineficácia da droga.

Conclusões:

• O pasireotide reduziu significativamente o cortisol livre urinário em pacientes com Doença de Cushing 

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico com maior validade externa

• Grande número de pacientes, considerando que a doença de Cushing é rara

Pontos Fracos:

• Ausência de comparação head-to-head com um grupo controle em tratamento convencional e bem estabelecido na literatura (como com cetoconazol por exemplo)

• A inclusão de pacientes muito graves com cortisol urinário muito elevado pode subestimar as taxas de controle de hipercortisolismo (com cortisol urinário menor que o limite superior da normalidade).  Em um contexto de prática clínica, esses pacientes provavelmente seriam candidatos a tratamentos mais radicais com adrenalectomia bilateral para controle do hipercortisolismo grave ou combinações de vários medicamentos

• Alta taxa de abandono, não necessariamente invalidando os resultados, mas refletindo o mundo real