Pergunta:

• O controle glicêmico intensivo em pacientes com diagnóstico recente de diabetes tipo 2 reduz complicações crônicas e mortalidade a longo prazo? 

Background:

• O UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) foi uma série de estudos realizados no Reino Unido entre as décadas de 1970 e 1990, que demonstrou que o controle glicêmico intensivo em pacientes com diabetes tipo 2 reduz o risco de complicações micro e macrovasculares. Os resultados, publicados originalmente em 1998, influenciam a abordagem do tratamento do diabetes tipo 2 até os dias de hoje. Em pacientes com diabetes tipo 1, os estudos DCCT/EDIC já haviam reportado um benefício pós-intervenção que se manteve durante um período de 8 anos após o término do estudo. O estudo UKPDS 80 buscou avaliar se os benefícios microvasculares e macrovasculares do controle glicêmico intensivo se mantiveram durante um seguimento de 10 anos após a intervenção.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (23 centros no Reino Unido)

• Aberto 

• Não foi utilizado placebo 

• Randomização realizada por um computador, com alocação das terapias em envelopes que foram abertos em sequência. A sequência numérica dos envelopes, a data de abertura e a terapia estipulada foram monitoradas. 

• O acompanhamento ocorreu anualmente nas clínicas do UKPDS por 5 anos. Entre o 6º e o 10º ano, a avaliação foi realizada de forma remota por meio de questionários.

População:

• Pacientes com diabetes tipo 2 recém-diagnosticados, recrutados entre 1977 e 1991

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 25 e 65 anos

• Diagnóstico recente de diabetes mellitus tipo 2, com glicemia de jejum > 106 mg/dL em duas ocasiões

• Ausência de sintomas de hiperglicemia (polidipsia e poliúria)

• Todos os pacientes sobreviventes foram incluídos no programa de monitorização pós-estudo em 1997 (78% da coorte original) 

• Como o período de inclusão foi de 14 anos, os pacientes poderiam ter participado do estudo original por 6 a 20 anos

Critérios de Exclusão:

• Cetonúria > 3 mmol/L 

• Creatinina > 2 mg/dL 

• Infarto do miocárdio no último ano 

• Angina ou insuficiência cardíaca 

• História prévia de mais de um evento cardiovascular prévio

• Retinopatia com necessidade de tratamento com laser

• Hipertensão maligna 

• Doença severa com limitação de expectativa de vida ou necessidade de tratamento sistêmico extenso 

• Doença endocrinológica não tratada 

Intervenção:

• Terapia intensiva de controle da glicose com sulfonilureia, insulina ou metformina

  • Alvo de glicemia < 106 mg/dL

Controle:

• Terapia convencional com orientações alimentares, orientação para perda de peso e retorno trimestral 

Outros Tratamentos e Definições:

• Metformina com dose inicial de 850 mg/dia e aumento progressivo até a dose máxima de 2.550 mg/dia, conforme tolerância.

• Insulina ultralenta subcutânea, com ajustes conforme a glicemia de jejum e peso, e adição de insulina rápida conforme as glicemias pré-prandiais.

• Clorpropamida dose máxima de 500 mg/dia.

• Glibenclamida dose máxima de 10 mg 2x/dia.

Desfechos:

• Primários: desfechos clínicos relacionados ao diabetes: morte súbita, morte por hiper ou hipoglicemia, IAM fatal ou não-fatal, angina, insuficiência cardíaca, AVC, insuficiência renal, amputação, hemorragia vítrea, retinopatia com necessidade de fotocoagulação, cegueira em um olho ou cirurgia para catarata

• Secundários: mortalidade relacionada ao diabetes, mortalidade por qualquer causa, infarto do miocárdio (fatal, não-fatal e morte súbita); acidente vascular cerebral (fatal e não fatal); amputação (de pelo menos 1 dedo) ou morte por doença vascular periférica; complicações microvasculares (retinopatia com necessidade de fotocoagulação, hemorragia vítrea, doença renal fatal ou não fatal). 

Características dos Pacientes:

• Total (N) = 3.277 participantes

• Grupo Sulfonilureia-Insulina 

  • Tratamento intensivo N = 2.118

    • Idade média (anos): 63 ± 9 

    • Sexo masculino: 58,9%

    • Etnicidade branca: 81,1%

    • IMC médio (kg/m²): 29,3 ± 5,5

    • Pressão Arterial (mmHg): 139/77 

    • Glicose jejum (mg/dL): 161 

    • HbA1c: 7,9%

    • Colesterol total (mg/dL): 197 

    • Creatinina (mg/dL); 1,02 

    • Albuminúria/creatinúria (mg/g): 14,3

  • Terapia convencional N = 880

    • Idade média (anos): 63 ± 9 

    • Sexo masculino: 60,5%

    • Etnicidade branca: 80,7%

    • IMC médio (kg/m²): 28,7 ± 5,6

    • Pressão Arterial (mmHg): 138/77 

    • Glicose jejum (mg/dL): 178 

    • HbA1c: 8,5%

    • Colesterol total (mg/dL): 197 

    • Creatinina (mg/dL); 1,02 

    • Albuminúria/creatinúria (mg/g): 14,9

• Grupo Metformina 

  • Tratamento intensivo N = 279

    • Idade média (anos): 64 ± 9 

    • Sexo masculino: 45,5%

    • Etnicidade branca: 84,2%

    • IMC médio (kg/m²): 31,7 ± 5,4

    • Pressão Arterial (mmHg): 141/78 

    • Glicose jejum (mg/dL): 177 

    • HbA1c: 8,4%

    • Colesterol total (mg/dL): 204 

    • Creatinina (mg/dL); 1,03 

    • Albuminúria/creatinúria (mg/g): 19,8

  • Terapia convencional N = 309

    • Idade média (anos): 63 ± 9 

    • Sexo masculino: 46%

    • Etnicidade branca: 84,8%

    • IMC médio (kg/m²): 32,2 ± 5,7

    • Pressão Arterial (mmHg): 139/77 

    • Glicose jejum (mg/dL): 182 

    • HbA1c: 8,9%

    • Colesterol total (mg/dL): 200 

    • Creatinina (mg/dL); 0,96 

    • Albuminúria/creatinúria (mg/g): 19,9

• Seguimento médio de 16,8 anos para os grupos sulfonilureia-insulina (sendo 8,5 anos após término do estudo) e 17,7 anos para o grupo metformina (sendo 8,8 anos após término do estudo)

• Perda de seguimento de 3,5%

Resultados:

• Após 10 anos, os pacientes tratados com sulfonilureia ou insulina apresentaram uma redução de 9% no risco de qualquer desfecho primário relacionado ao diabetes em comparação ao grupo de tratamento convencional (p = 0,04) e uma redução de 24% no risco de doença microvascular (p = 0,001), também em comparação com o grupo de tratamento convencional.

• Os pacientes do grupo sulfonilureia-insulina apresentaram uma redução de 17% no risco de morte relacionada ao diabetes (p = 0,01), uma redução de 15% no risco de infarto do miocárdio (p = 0,01) e uma redução de 13% no risco de morte por qualquer causa (p = 0,007).

• Após 10 anos, os pacientes do grupo metformina apresentaram uma redução de 21% no risco de desenvolver o desfecho primário relacionado ao diabetes (incluindo complicações micro e macrovasculares) (p = 0,01) e uma redução de 30% no risco de morte relacionada ao diabetes (p = 0,001), em comparação com o grupo de tratamento convencional.

• Os pacientes do grupo metformina também apresentaram uma redução de 33% no risco de infarto do miocárdio (p = 0,005) e uma redução de 27% no risco de morte por qualquer causa (p = 0,002). 

• Após o primeiro ano de seguimento pós-estudo, as diferenças nos níveis de HbA1c entre os grupos de terapia intensiva e convencional foram perdidas.

• Não houve diferença de peso entre os grupos no basal ou durante o seguimento. 

Conclusões:

• O controle glicêmico intensivo inicial em pacientes com diagnóstico recente de DM2 reduziu complicações, infarto do miocárdio e mortalidade, com efeito sustentado após 10 anos, mesmo sem diferença contínua nos níveis de glicemia entre os grupos.

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico: conduzido em vários centros, aumentando a validade externa dos resultados, embora realizado apenas em um país.

• Número adequado de participantes: amostra grande, que aumenta a robustez dos achados.

• Tempo prolongado de seguimento de 10 anos após término do estudo, com mais de 66.000 pessoas-ano, permitindo avaliar os efeitos a longo prazo dos tratamentos.

• Análise por intenção de tratar: reflete uma abordagem prática e realista, compatível com a vida real, garantindo que todos os participantes sejam considerados na análise final, independentemente do cumprimento do protocolo.

Pontos Fracos:

• Ensaio aberto e sem uso de placebo: pode introduzir vieses de observação e performance, dificultando a distinção clara entre os efeitos do tratamento e outros fatores.

• População predominantemente branca: limita a generalização dos resultados para outras etnias.

• Após o quinto ano de seguimento, os pacientes foram seguidos por meio de questionários (o que pode não ter identificado todos os eventos não-fatais), sem exames de sangue ou avaliação clínica.